儿童特应性皮炎的发病机制及治疗研究进展

2021-03-05综述审校

现代医药卫生 2021年21期

路坦综述，马琳审校

(1.北京大学第三医院病案科，北京 100191；2.首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科，北京 100045)

特应性皮炎(AD)是一种慢性、复发、极度瘙痒的炎症性皮肤疾病，可以通过局部或系统的抗菌药物、皮质类固醇激素及使用稀释后的漂白浴而得到有效治疗[1]。在世界范围内，AD的发病率一直呈上升趋势[2]。尽管临床对AD的认识存在许多不确定点，但对遗传学、分子生物学、流行病学和临床医学的研究使人们对该病的发病机制及治疗方法有了新的认识。现对近年来AD发病机制及治疗研究进展进行综述，旨在为该病的治疗提供积极作用。

1 儿童AD的发病机制

研究显示，诸多因素在AD的发病机制中起到重要作用。

1.1皮肤微生态儿童AD与皮肤微生态菌群异常存在联系。皮肤中的共生菌可以通过白细胞介素-1(IL-1)增强辅助性T细胞(Th)1型细胞功能，并同时抑制Th2型细胞功能，对Th2型细胞所导致的相关过敏性疾病产生抑制作用，对免疫系统的发育起到调节作用。皮肤上的常驻菌彼此之间互利共生，皮肤微生态得以维持平衡，进而使皮肤状态保持健康。

儿童AD在发病前、发病中、发病后皮肤表面金黄色葡萄球菌数量有明显差异，且AD患者皮肤表面的菌群随着皮损不同时期而发生变化。在急性期，皮肤菌群多样性和特异性失调，皮肤表面金黄色葡萄球菌数量会出现显著上升，这与AD的严重程度密切相关[3]。当皮肤微生态菌群数量分布出现异常时，皮肤表面生物膜的屏障作用就会遭到破坏，导致皮肤微生物与表皮组织细胞之间的平衡失调，从而导致皮肤内的天然保湿因子水平降低，皮肤表面pH增加，皮肤抗菌作用下降，皮肤表面菌群失衡。皮肤微生态菌群失衡与AD密切相关。

1.2自身免疫性疾病一项对住院儿童24项自身免疫性疾病的双变量研究发现，13种自身免疫性疾病与AD相关联，患有AD儿童的自身免疫性疾病发病率[2.0%，95%置信区间(95%CI)为1.7%～2.3%]高于不患AD的儿童(1.0%，95%CI为0.9%～1.1%)[4]。AD患儿患皮肤、内分泌、胃肠道、血液系统和肌肉骨骼系统自身免疫性疾病的概率会显著增高。尽管研究显示，AD与特应性疾病之间有着广泛的联系，但是AD与自身免疫性疾病之间的关系还有待进一步研究，这可能是因为自身免疫性疾病的发病率远远低于哮喘和AD[4]。AD与儿童皮肤表面的多种免疫因子相关，临床医生在AD治疗过程中应考虑对AD患儿自身免疫性疾病的筛查。

1.3食物过敏在所有过敏性疾病中，食物过敏特别适合作为精准治疗的靶点，这是由于食物的病理生理学特性使其具有更好的临床效果，还与可检测的生物标志物明显相关。相关研究显示，牛奶、鸡蛋、花生、榛子和虾过敏原中的选定成分在食物过敏诊断中显示出高度特异性[5]。在对AD和食物过敏的研究过程中发现，通过有缺陷的皮肤屏障接触食物是食物过敏原致敏的重要途径，皮肤屏障基因作用与免疫球蛋白介导的食物过敏有关。精准医学时代对AD和食物过敏的治疗应制定预防策略，同时进行早期干预和心理障碍治疗，这些都是患者护理的重要内容。

1.4过敏性接触性皮炎儿童过敏性接触性皮炎是一种对周围环境变应原的迟发性过敏性皮肤反应。儿童过敏性接触性皮炎发病率和成人相似，但儿科对过敏性接触性皮炎的诊断检测非常低，低于所有斑贴试验的10%，很多儿童过敏性接触性皮炎病例被遗漏[6]。环境中最主要的过敏原包括金属、香水、局部抗菌药物、防腐剂和润肤剂。

儿童AD和过敏性接触性皮炎可同时发生，因而使得过敏性接触性皮炎的诊断更加复杂。急性过敏性接触性皮炎表现为瘙痒、湿疹性丘疹和红斑斑块，伴有红斑、水肿、囊泡或大疱。慢性过敏性接触性皮炎表现为苔藓化、裂隙和色素沉着过度[7]。医生在诊断和治疗儿童AD过程中要充分考虑到以上因素，以确保诊断的准确性和全面性。

1.5遗传与环境因素在对AD基因研究中发现，皮肤屏障蛋白变异、突变与疾病持久性之间存在关系，编码丝聚糖蛋白的丝聚合蛋白基因(FLG)突变仍然是AD发病的最强遗传危险因素[8]。影响儿童AD的因素有很多，但在不可改变因素中，报道最多的是特应性疾病家族史，表明遗传因素参与了AD的发病机制[2]。

20世纪以来，全球AD负担加重，影响了全球5%～20%的儿童，空气污染增加与AD发病率或严重程度之间存在联系[9]。温度、湿度、紫外线照射和降水量等气象因素对AD也有影响。一项针对美国AD患者的研究发现，较低的温度、紫外线照射、湿度、室内加热和降水量增加与AD发病率相关，这些因素会导致AD患病率增加[10]。对空气污染和AD严重程度的研究发现，空气中二氧化氮(NO2)、硫酸盐(SO3)和二氧化硫(SO2)与AD发病率增加相关，而硝酸盐(NO3)、有机碳和PM2.5水平可能与严重AD的相关性更高[11]。伴随全球环境变化及化石燃料的持续使用，AD的患病率可能会持续增加。儿童特别容易受到地球变暖的不利影响，全球气候变暖对儿童的皮肤健康具有重要影响[12]。

1.6皮肤屏障功能失调皮肤的屏障功能对外可以阻止抗原、微生物、日光进入，对内可以锁住水分、阻止保湿因子和水分丢失。皮肤屏障功能的意义就在于维持机体的各种正常功能，调控外来物质的经皮吸收及皮肤水分蒸发。

当皮脂水平异常、脂质成分或比例发生改变，就会导致皮肤屏障功能受损，引起表皮pH升高，角质层的完整性会遭到破坏[13]。实际上，AD就是皮肤屏障功能受损的一种炎症性皮肤病。AD患者皮肤屏障功能异常可以有以下形式：患者皮肤的丝聚合蛋白(FLG)基因发生突变，基因表达下降，天然保湿因子减少，患者经皮水分丢失增加，角质层中IL-1水平增加，从而导致AD的发生。

1.7皮肤感染 AD患者存在皮肤外感染增加的风险因素，这些风险因素包括皮肤屏障功能障碍、免疫失调、抗菌肽降低、细菌定植、皮肤感染增加及免疫抑制剂的使用[14]。此外，使用全身免疫抑制药物(如皮质类固醇)治疗AD可能会增加患者的感染风险。相关研究发现，AD与耳感染、链球菌性咽喉炎、尿路感染和其他多种皮肤外感染概率增加有关，也与多种潜在危及生命的感染(如心内膜炎、脑膜炎、骨关节感染和败血症)有关[15]。

2 儿童AD的治疗

目前，儿童AD还没有治愈的方法，但随着临床对AD发病机制研究和认识的不断深入，更多创新和有针对性的治疗有望实现对疾病的控制，并改善AD治疗前景。

2.1克立硼罗(Crisaborole) 磷酸二酯酶-4抑制剂(PDE4)能够促进AD患者环磷酸腺苷水平下降，降低促炎细胞因子表达。Crisaborole是一种PDE4。有2项涉及1 522例2岁及以上AD患者的大型多中心研究(AD-301和AD-302)结果显示，试验组研究者静态整体评估(ISGA)评分为32.8%、31.4%，对照组为25.4%、18.0%，证实使用Crisaborole治疗AD疗效明显[16]。美国食品和药物管理局于2016年12月批准Crisaborole用于治疗2岁及以上轻中度AD患者。在对137例3～24个月以下轻中度AD患儿的研究中，30.2%的患者使用Crisaborole治疗达到了ISGA的研究终点，安全性与较大儿童相似[17]。美国食品和药物管理局于2020年3月将Crisaborole使用范围扩大至3个月及以上婴儿。2020年7月Crisaborole在我国进入审批阶段，现已正式获批。

2.2度普利尤单抗(Dupilumab) Dupiluma是一种单克隆抗体生物制剂，能够抑制IL-4和IL-13信号传导。使用Dupilumab对6～11岁重度AD患儿进行治疗，结果显示体重在30 kg以下的儿童每4周注射300 mg的治疗效果最好，体重大于或等于30 kg隔周注射200 mg的效果最佳[18]。Dupilumab的不良反应仅限于注射部位，主要为结膜炎和嗜酸粒细胞增多，一般为轻度、可逆，仅限于少数受试者。使用Dupilumab治疗AD，皮肤感染减少，与AD的症状改善相称[19]。2020年6月，Dupilumab在我国获批用于临床使用。

2.3他匹那洛(Tapinarof) Tapinarof是一种治疗性芳香烃受体调节剂，可改善皮肤屏障基因的表达，调节Th2细胞因子的表达，并能够防止与炎症相关的氧化损伤。有研究每天1次或2次使用0.5%或1.0%的Tapinarof对247例12～65岁的AD患者进行为期12周治疗，结果显示每天2次1%的Tapinarof受试者中，IGA清除/几乎清除最低达到2级改善的比例为53%；每天1次0.5%的Tapinarof受试者中，上述比例为34%，对照组为24%～28%[8]。在另一项为期12周的2b期研究中，青少年中重度AD患者每天2次使用1%的Tapinarof，给药组和安慰剂组在各项指标上存在差异， IGA0/1评分中，改善患者比例分别为53%与24%，湿疹面积及严重程度指数至少改善75%(EASI-75)达到率分别为60%与26%，NRS改善率分别为30%与5%，不良反应大多轻微，最常见的是毛囊炎[20]。

2.4中药治疗 C2RLP是一种用于局部给药的新型草药，将山茱萸、野蔷薇、胡枝子、侧柏和板栗按4∶1∶1∶1∶1的比例混合后治疗AD，可降低IL-4、一氧化氮(NO)、胸腺活化调节趋化因子(TARC)和前列腺素E2(PGE2)的生成，抑制肥大细胞脱颗粒的标志物(β-己糖胺酶)的释放。此外，高浓度C2RLP可抑制iNOS-mRNA表达和DPPH自由基释放[21]。局部紫云膏治疗在减少炎症细胞和肥大细胞浸润皮损方面具有与免疫抑制剂他克莫司相似的疗效。此外，紫云膏还可以降低白细胞总数和所有白细胞亚型(中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)的数量，降低血清中IgE、IL-6、IL-10、IL-12和皮肤中CD4+的水平[22]。

通过中药方剂及其生物活性成分的调节作用和分子机制的研究发现，大多数中药具有抗炎、抗过敏、抗氧化、抗血管生成等作用，口服或局部给药治疗AD能恢复皮肤屏障，平衡Th1/Th2细胞水平，调节细胞因子和趋化因子表达，减轻或缓解AD，且不良反应少[23]。这表明中药配方可能是改善AD患者整体状况的一种安全选择。

2.5AD的靶向治疗尽管AD被认为涉及多种免疫途径，但强烈激活由2型天然淋巴细胞、Th2细胞及其标志性细胞因子IL-4和IL-13驱动的2型免疫应答可能是一种主要机制，提示针对2型通路的靶向治疗是一种合理的治疗策略[24]。近年来，针对儿童AD的靶向治疗不断增多，除了已经正式获批的靶向小分子的Crisaborole、靶向IL-4/IL-13的Dupilumab外，还有靶向IL-13的Tralokinumab、Lebrikizumab，靶向IL-31RA的Nemolizumab，靶向IL-22的Fezakinumab，靶向OX40(GBR830)及IL-33的Etokimab(ANB020)。上述生物制剂中的Crisaborole、Dupilumab对AD的疗效已经得到肯定，其他可能具有潜在疗效[25-26]。

2.6保湿润肤剂和湿包裹治疗国内相关研究显示，使用保湿润肤剂辅助治疗儿童中重度AD患者，能够有效减少外用糖皮质激素的使用量，对修复患儿皮肤屏障功能起到辅助作用[27]。近年来，湿包裹治疗已经开始用于治疗重度顽固性AD。湿包裹治疗是在润肤和外用药物基础之上，使用双层管状绷带或纱布包裹治疗重度AD，这种治疗方法对缓解疾病严重程度、修复皮肤屏障功能见效快、不良反应少且轻微，可以有效改进患儿生活质量，是一种相对安全有效的重度儿童AD治疗方法[28]。

2.7口服Janus激酶(JAK)抑制剂由于IL-4和IL-13以外的免疫途径及多种细胞因子参与了AD的炎症过程，提示口服JAK抑制剂也很有成效。JAK抑制剂可以阻断一系列细胞因子、生长因子和激素受体信号通路。对于选择性JAK1抑制剂Abrocitinib，在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的3期试验中，387例年龄12岁及以上的中重度AD患者被随机安排每天1次口服Abrocitinib 200 mg、100 mg或安慰剂。12周后的结果显示，研究者总体评估(IGA0/1)反映，服用200 mg和服用100 mg Abrocitinib的改善患者比例分别为43.8%和23.7%,EASI-75达到率分别为62.7%和39.7%；而安慰剂组改善率和EASI-75达到率分别只有17.9%和11.8%[29]。用药最初48 h内，Abrocitinib的瘙痒改善峰值与安慰剂组比较差异有统计学意义(P<0.05)。在短暂的观察期内，Abrocitinib的耐受性良好，恶心、头痛和鼻咽炎是最常见的不良反应。治疗AD的口服JAK抑制剂正在进一步开发研制中，其疗效高，起效快，在第1～2周内能对瘙痒产生具有临床意义的改善；在第2～4周，能对AD症状产生具有临床意义的改善[24]。

2.8AD的远程诊断治疗目前，远程医疗已经用于治疗儿童AD。在一项远程医疗辅助下诊断治疗AD的研究中，接受远程诊断治疗的30 976例调查对象按照年龄被分为0～2岁、3～12岁、13～19岁、20～59岁、60岁以上等5个组，所有统计计算均采用GraphPad Prism(6.0版)中的Yates校正双尾χ2检验进行。结果显示，初级保健医师就能够管理72%的AD患者，AD诊断准确率为84.4%。远程医疗对AD的诊断准确，管理有效，轻症患者可以通过线上就诊，不必前往医院；重症患者可以通过线上诊疗平台优化与皮肤科医生的预约[30-31]。