刘长春，周鑫鑫，卢环宇，闵 沁

(江苏食品药品职业技术学院制药工程学院，江苏 淮安 223003)

N-杂环芳胺特别是嘧啶胺和吡啶胺是药物分子具有显著生物活性的关键结构，广泛存在于众多的药物化合物中[1-4]。吗啉基取代的吡啶和嘧啶常用于合成多种药物分子[5-6]，如RAF抑制剂LXH254[7]、PI3K抑制剂BKM120[8]和mTOR抑制剂AZD3147[9](图1)。

图1 LXH254、BKM120和AZD3147的结构

卤代杂环芳烃和胺的芳香亲核取代反应(SNAr)是合成杂环芳胺的经典方法，近年来的研究主要集中在多卤代杂环芳烃的反应选择性以及高效催化剂和合适溶剂的选择等方面。Buchwald等[10]发现在碳酸铯存在下2,4-二氯嘧啶与哌啶在2-甲基四氢呋喃中反应选择性得到4-位胺化产物；通过在嘧啶环5-位引入三甲基硅基选择性得到2-位胺化产物。Bandaru等[11]研究了Pd(OAc)2/PTABS催化2,4-二氯嘧啶与吗啉在DMF中反应选择性得到4-位胺化产物。Khan等[12]在无溶剂条件下用三乙胺催化4,6-二氯嘧啶-2-胺与吗啉熔融反应得到4-位胺化产物。Guérémy等[13]将4,6-二氯嘧啶化合物与吗啉在甲苯中回流反应得到4-氯嘧啶-6-胺化合物。Lombardo等[14]将6-氯嘧啶-4-胺化合物与哌嗪衍生物在1,4-二氧六环中回流反应得到相应的胺化产物。Volkov等[15]将4-氯嘧啶-2-胺化合物与不同芳胺在DMSO、乙醇或乙腈中反应得到不同的6-位胺化产物。值得注意的是，这些SNAr反应中大多需要使用对环境不友好的DMSO、DMF、乙腈、甲苯等有机溶剂，因此需要寻找操作简单、环保的吗啉基N-杂环芳胺合成方法。在文献[16-17]基础上，本工作以水作溶剂，用少量盐酸催化氯代N-杂环芳胺与吗啉发生SNAr反应，合成一系列吗啉基取代的N-杂环芳胺化合物。反应式如下：

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2-氨基-4-氯嘧啶(质量分数98%)、2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(质量分数99%)、2-氨基-4,6-二氯嘧啶(质量分数98%)、4-氨基-2,6-二氯嘧啶(质量分数98%)、2-氨基-4-氯吡啶(质量分数97%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；吗啉(质量分数98.5%)，国药集团化学试剂有限公司；2-氨基-4,6-二氯吡啶(质量分数96%)、4-氨基-2-氯吡啶(质量分数98%)，上海毕得医药科技有限公司。

MP430视频熔点仪，济南海能仪器股份有限公司；AVANCE 400核磁共振仪(TMS作内标，DMSO-d6作溶剂)，瑞士Bruker公司；2400元素分析仪，美国Perkin-Elmer公司。

1.2 吗啉基N-杂环芳胺化合物的合成

在100 mL茄形烧瓶中，加入氯代杂环芳胺2 mmol，吗啉6 mmol(合成Ⅱb和Ⅱg时为2 mmol)，蒸馏水2 mL，浓盐酸0.05 mL(0.6 mmol)，搅拌回流反应，直至用TLC监测反应完全。反应液冷却至室温后，用质量分数为40%的NaOH溶液调至强碱性，有固体析出(如无固体析出，减压浓缩至有固体析出)，冰浴冷却至结晶完全，抽滤，冰水洗涤，45 ℃真空干燥24 h，得到吗啉基N-杂环芳胺化合物Ⅱ(a～h)。

4-吗啉基嘧啶-2-胺(Ⅱa)：乳白色晶体，熔点166.4～168.0 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 7.96(d,J=7.6 Hz, 1H, pyrimidyl-H), 6.79(d,J=7.9Hz, 1H, NH2), 6.37(d,J=8.0Hz, 1H, NH2), 6.21(d,J=7.6Hz, 1H, pyrimidyl-H), 3.82-3.74(m, 4H, CH2OCH2), 3.68～3.60(m, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 163.41, 162.33, 156.65, 93.09, 66.61(2C), 46.61(2C); 元素分析( C8H12N4O)，计算值(实验值)：C 53.32%(53.49%), H 6.71%(6.69%), N 31.09%(31.15%)。

4-氯-6-吗啉基嘧啶-2-胺(Ⅱb)：黄色固体，熔点183.8～185.6 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 6.29(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 5.98(t,J=3.8Hz, 2H, pyrimidyl-H, NH2), 3.77(t,J=6.8Hz, 4H, CH2OCH2), 3.66-3.58(m, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 163.87, 162.07, 155.55, 94.21, 66.61(2C), 46.88(2C); 元素分析(C8H11ClN4O)，计算值(实验值)： C44.76%(44.79%), H5.17%(5.20%), N26.10%(26.16%)。

4,6-二吗啉基嘧啶-2-胺(Ⅱc)：浅黄色固体，熔点128.8～130.1 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 6.91(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 6.32(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 5.09(s, 1H, pyrimidyl-H), 3.77(t,J=6.9Hz, 8H, 2CH2OCH2), 3.64(t,J=7.0Hz, 8H, 2CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 163.46(2C), 162.49, 75.34, 66.63(4C), 46.87(4C); 元素分析(C12H19N5O2)，计算值(实验值)：C54.32%(54.23%), H7.22%(7.20%), N26.40%(26.47%)。

4-甲氧基-6-吗啉基嘧啶-2-胺(Ⅱd)：乳白色晶体，熔点133.1～134.2 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 6.86(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 6.14(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 5.55(s, 1H, pyrimidyl-H), 3.90(s, 3H, OCH3), 3.78(t,J=7.1Hz, 4H, CH2OCH2), 3.65(t,J=7.0Hz, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 169.88, 164.75, 162.68, 78.11, 66.59(2C), 53.88, 46.63(2C); 元素分析(C9H14N4O2)，计算值(实验值)：C51.42%(51.50%), H6.71%(6.72%), N26.65%(26.61%)。

2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-胺(Ⅱe)：浅黄色固体，熔点138.1～139.8 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 5.88(d,J=6.4Hz, 1H, NH2), 5.81(s, 1H, pyrimidyl-H), 5.48(d,J=6.2Hz, 1H, NH2), 3.77(dd,J=7.3, 6.4Hz, 4H, CH2OCH2), 3.65-3.57(m, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 165.09, 164.01, 159.09, 81.86, 66.61(2C), 46.88(2C); 元素分析(C8H11ClN4O)，计算值(实验值)：C44.76%(44.65%), H5.17%(5.18%)，N26.10%(26.01%)。

4-吗啉基吡啶-2-胺(Ⅱf)：类白色固体，熔点140.2～141.9 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 7.95(d,J=7.5Hz, 1H, PyH), 6.14(dd,J=7.4, 1.5Hz, 1H, PyH), 5.80(d,J=1.5Hz, 1H, PyH), 5.58(s, 2H, NH2), 3.81(t,J=7.1Hz, 4H, CH2OCH2), 3.31(t,J=7.1Hz, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 158.99, 158.55, 147.64, 95.52, 91.14, 66.59(2C), 48.35(2C); 元素分析(C9H13N3O)，计算值(实验值)：C60.32%(60.21%),H7.31%(7.36%),N23.45%(23.36%)。

6-氯-4-吗啉基吡啶-2-胺(Ⅱg)：土黄色晶体，熔点81.0～82.6 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 6.23(d,J=1.5Hz, 1H, PyH), 5.91(d,J=1.5Hz, 1H, PyH), 5.72(d,J=6.4Hz, 1H, NH2), 5.47(d,J=6.4Hz, 1H, NH2), 3.81(t,J=7.1Hz, 4H, CH2OCH2), 3.31(t,J=7.1Hz, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 160.83, 160.80, 152.23, 96.43, 90.38, 66.60(2C), 48.79(2C); 元素分析(C9H12ClN3O)，计算值(实验值)：C50.59%(50.68%),H5.66%(5.65%), N19.67%(19.71%)。

2-吗啉基吡啶-4-胺(Ⅱh)：类白色固体，熔点142.1～143.4 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 7.99(d,J=7.6Hz, 1H, PyH), 6.18(dd,J=7.5, 1.5Hz, 1H, PyH), 5.88(d,J=1.5Hz, 1H, PyH), 4.75(d,J=5.4Hz, 1H, NH2), 4.55(d,J=5.3Hz, 1H, NH2), 3.81(t,J=7.2Hz, 4H, CH2OCH2), 3.63(t,J=6.9Hz, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 158.64, 152.26, 148.00, 102.71, 94.66, 66.62(2C), 46.61(2C); 元素分析(C9H13N3O)，计算值(实验值)：60.32%(60.37%),H7.31%(7.30%),N23.45%(23.40%)。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

卤代N-杂环芳烃与胺的反应属于SNAr反应，催化剂和溶剂等条件对反应有显著的影响。实验以4-氯嘧啶-2-胺为底物，探讨其与吗啉进行SNAr反应的优化条件。

2.1.1 溶剂和催化剂的选择

表1为不同溶剂和催化剂对4-氯嘧啶-2-胺与吗啉发生SNAr反应的影响。

表1 不同溶剂和催化剂对反应的影响

a)液相色谱检测收率。

如表1所示，用乙酸乙酯、异丙醇和甲醇作溶剂，由于回流反应温度不高(低于100 ℃)，即使有催化剂的作用，SNAr反应也难以进行，不能得到或只得到少量的目标产物。用水作溶剂，回流反应温度可以达到130 ℃，有利于反应进行，但是无催化剂存在时SNAr反应仍然不能进行；用三乙胺作催化剂，SNAr反应虽然可以进行，但目标产物收率较低；用浓盐酸催化剂，只需较少用量，SNAr反应就能顺利进行，以较好的收率得到目标产物，这可能是由于4-氯嘧啶-2-胺分子中的N杂原子可以与盐酸成盐，具有强烈的吸电子能力，增加了2-位和4-位C原子的正电性，使底物反应活性大大提高；当盐酸与4-氯嘧啶-2-胺的物质的量比为0.3∶1时，催化效果最好，目标产物收率最高。在催化剂作用下，不需要另加溶剂SNAr反应也能进行，盐酸催化的效果要好于三乙胺，但是由于回流反应温度太高(达到150 ℃)，增加了氨基发生氧化等副反应的机会，目标产物收率有所降低，且产物颜色变深。

2.1.2 反应物用量、温度和时间的选择

表2为反应物用量、温度和时间对SNAr反应的影响。如表2所示，过量的吗啉有利于4-氯嘧啶-2-胺反应转化完全，当4-氯嘧啶-2-胺与吗啉的物质的量比增加到1∶3后，目标产物收率基本不变。反应温度低于130 ℃时，反应不能进行完全，目标产物收率不高。在给定的条件下，SNAr反应3 h基本完全，以91.7%的收率得到目标产物；延长反应时间，目标产物收率无显著增加。

表2 反应物用量、温度和时间的选择

2.2 不同底物的反应

在优化的反应条件下，考察了不同底物Ⅰ与吗啉发生SNAr的适用范围，结果见表3。如表3所示，在水介质中，盐酸可以催化不同的氯代N-杂环芳胺与吗啉较好地发生SNAr反应，以75.0%～97.6%的收率得到预期的吗啉基N-杂环芳胺，TLC监测显示，不需要进一步纯化，就可以得到高纯度的目标产物。与吡啶环相比，嘧啶环有多个N杂原子的吸电子诱导和共轭作用，4-位氯发生SNAr反应的活性更好，目标产物的收率较高。嘧啶环和吡啶环4-位氯的活性较2-位的高，4-位氯代吡啶在较短的时间内反应即可完成，而2-位氯代吡啶需要反应8 h反应才能完全，目标产物收率较低；在给定条件下2,4-二氯代底物与吗啉反应，选择性得到4-位吗啉基单取代产物。不同取代基对4-位氯代嘧啶环的SNAr反应活性有显著影响，6-位甲氧基取代使反应活性增强，反应2 h以97.6%的收率得到目标产物；6-位氯取代则使反应活性减弱，需要更长时间反应才能完成，目标产物收率较低。

表3 不同底物的反应结果

3 结 论

盐酸催化下氯代N-杂环芳胺与吗啉在水介质中可以顺利发生SNAr反应，不需要进一步纯化，以75.0%～97.6%的收率合成得到一系列高纯度的吗啉基N-杂环芳胺化合物，对2,4-二氯代底物有较好的区域选择性，底物适用范围广，为合成吗啉基N-杂环芳胺化合物提供了一种高效的绿色方法，有利于实现工业化生产。在此基础上，其他卤代杂环化合物与不同结构的胺在水介质中的SNAr反应正在进一步研究。