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聚乙烯吡咯烷酮用于药物递送载体材料的研究进展*

2021-02-25詹世平刘思啸王景昌赵启成王卫京

功能材料 2021年1期
关键词:吡咯烷酮高分子聚乙烯

詹世平, 刘思啸, 王景昌, 赵启成, 王卫京

(1. 大连大学 环境与化学工程学院,辽宁 大连 116622;2. 辽宁省化工环保工程技术研究中心,辽宁 大连 116622)

0 引 言

癌症是一种威胁生命的疾病,形成癌症有多种原因,如吸烟、超重或肥胖、食用加工肉类、辐射、家族史、压力和环境因素等[1]。根据全球癌症统计,在2018年癌症新增有1 810万例和死亡有960万例,降低癌症死亡率是社会、政府、医学界和科学界面临的严峻挑战[2]。传统化疗方法缺乏靶向性和选择性,在杀死癌细胞的同时也会杀死正常的细胞,在治疗的过程中会给病人带来产生极大的副作用。靶向药物递送系统是指药物选择地到达人体特定的组织或器官部位,并在该靶部位发挥作用,从而可以提高疗效和减少毒副作用。

近年来靶向药物递送系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重要内容之一[3]。由于生物医用高分子材料具有良好的生物相容性和可降解性,作为载体材料可以缓控释药物,并能运送药物到指定的部位,提高药物的疗效,这些已经得到了国内外研究者的广泛关注。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 是一种两亲性的聚合物,具有良好的生物相容性、低毒性、溶解性和生物惰性,可广泛应用于医疗、医学检测和药物制剂等领域,特别在靶向药物递送系统中极具应用潜力[4]。在众多的药物载体中,具有两亲性的药物载体并不多见,在用于制备载药微粒的工艺过程中,对其溶剂具有更加宽泛的选择范围。另外PVP早在二战时期就被用作血浆的代用品,其后的应用也是不断地扩展,PVP是具有广阔应用前景的一种生物医用材料。本文详细介绍了PVP的特性,并对其在用于药物载体方面的改性方法和应用情况进行了较为详细的论述,目的在于加深对PVP的了解和认识,促进其在药物递送领域应用的进一步发展。

1 高分子药物递送载体材料

高分子药物递送载体材料是指将本身没有药理作用,也不与药物发生化学反应的高分子材料作为药物的载体,但二者间可存在微弱的氢键结合力,从而形成的一类药物制剂,可以实现药物的有效控制释放,在高分子载体上连接功能基团可以实现定向给药[5]。

高分子药物递送载体材料可通过物理或化学方式将药物包覆其中,形成一种能够有效控制药物释放,并能实现定向给药的一种新型药物制剂。用于药物递送载体材料的聚合物可分为以下几类:(1) 天然高分子材料,如白蛋白、纤维素、淀粉等;(2) 合成可生物溶释高分子材料,属于这种材料的有聚乙烯醇、聚原酸酯和聚碳酸酯等,这类高分子材料会逐渐转换成水溶性的大分子或小分子片段;(3) 合成可生物降解高分子材料,这类材料在生物体内可经水解、酶解等过程逐步降解为低分子化合物或单体;(4) 合成非生物降解高分子材料,有乙烯基共聚物,如乙烯-醋酸乙烯共聚物;聚氰基丙烯酸烷基酯等[6]。天然高分子药物载体的优点是可再生、来源广泛,可以降解。人工合成的高分子药物载体具有的优点是相对分子质量大,可以携带的药量多,在体内停留的时间长,对于提高药物的有效性具有明显的作用。

当前,许多现有的药物载体已显示出许多优点,如药物增溶和延长血液循环,但由于其制剂的药物承载能力有限和功能化程度低,其功效受到一定的限制,以至于影响其在肿瘤部位高效靶向释药的能力。此外,细胞摄取不足进一步降低了抗肿瘤药物的疗效,正常组织中非特异性的积聚导致严重的副作用,从而限制了其临床应用[7]。因此,许多研究都集中在开发高效的给药系统,以增强抗肿瘤药物的细胞特异性吸收,实现智能控制释放。然而有时即使使用聚合药物载体,药物释放仍然难以控制。设计对外界刺激(如温度、pH、电场或磁场、酶、超声波等)有响应性的药物聚合物制剂被认为是一种成功的方法,在这些系统中,药物释放是由不同的刺激响应触发的。

高分子药物载体在许多治疗应用中显示出优越性,尤其是在肿瘤学领域。对于高分子载药制剂,高分子载体发挥着重要的作用,可以降低药物毒性、改变药物的生物分布和增强治疗的效果。一般来说,高分子作为药物载体具备的优势,主要包括:(1) 获得高药物有效载荷的能力;(2) 提高药物溶解度;(3) 药物药代动力学的调节(包括延长血浆暴露时间和优化生物分布行为,从而提高治疗效果);(4) 减少药物的全身作用和局部副作用;(5) 增强体内药物稳定性;(6) 控制释放速率和药物释放部位[8]。

2 聚乙烯吡咯烷酮及其特性

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是具有柔性链状结构的聚合物,形成其链和吡咯烷酮环上的亚甲基是非极性基团,具有亲油性,分子中的内酰胺是强极性基团,具有亲水和极性基团作用。吡咯烷酮环上有较高的电子密度,这种结构特征使得PVP表现出良好的表面活性,有较强的形成氢键和形成络合物的能力,特别是对含羟基、羰基、胺基等极性基团,以及含活性氢原子的化合物显示出较强的络合能力,可与许多化合物生成络合物。PVP还具有较好的增溶作用、分散作用和吸附作用,例如可用于增加某些基本不溶于水而有药理活性物质的水溶性,可使溶液中的有色物质、悬浮液或者乳液分散均匀并保持稳定,可吸附在某些物质的界面上,并在一定程度上降低界面的表面张力。

PVP是一种精细化工产品,也是一种非离子型的绿色高分子材料。PVP在一般情况下为白色、乳白色或者略带黄色的固体粉末[9]。PVP的分子量从10 000到360 000不等,常见的工业牌号为K-15、K-30、K-60和K-90,由于其独特的物理和化学特性,在许多行业都有着广泛的应用。PVP具有化学性质稳定、溶解性好和毒性低等特点,结构中含有CO、C—N和CH2功能性基团,PVP及其单体乙烯基吡咯烷酮(NVP)的结构如图1所示。PVP的显著特点是具有双亲性,在水和许多非水液体中都具有良好的溶解性[10]。

图1 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及单体(NVP)的结构Fig 1 Structure of polyvinylpyrrolidone (PVP) and monomer (NVP)

PVP早在第二次世界大战的德国战场上就充当了血浆的代用品[11]。相比其他的聚合物,PVP用作载体材料具有在血浆中停留时间长和组织分布低的特点[12],由此成为了第一个注射用聚合物接枝药物制剂的载体材料,当PVP被吸附或者接枝在药物的表面时,可以抵御蛋白质的非特异性吸附[13]。PVP与碘结合可以用于制备必妥碘(聚维酮碘),是一种低毒温和的用于治疗真菌性角膜炎、杀菌和消炎的缓释药物。此外,它也是隐形眼镜的主要成分,在食品工业中可用作添加剂、稳定剂和澄清剂等,PVP是经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的食品与药品的添加剂。活性基团、功能分子或药物可以进入到交联的PVP网络内,或着利用共价键与PVP链连接在一起,这种经过靶向或功能化改性且携带药物的制剂,可以显著改善药物的亲水性,通过调整与其它活性分子的相互作用、溶解度、生物相容性、蛋白质的吸附、降解速率等,在水性环境中可以将药物输送到指定的部位。抗癌药物的实施效果,很大程度取决于药物载体的性能。随着对聚合物载体的不断开发与研究,PVP在药物输送系统的生物相容性、药物释放的可控性和药物疗效等方面会得到进一步的发展。

3 聚乙烯吡咯烷酮的合成

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是具有柔性链状结构的非离子型聚合物。一方面由于共轭效应,其中的氧原子有向吡咯烷酮环提供电子的趋势,使氧带正电,从而使得整个分子显示弱阳离子性[14]。PVP大多由单体乙烯基吡咯烷酮(NVP)于一定条件下聚合得到。

乙炔法即Reppe合成法,是发展最早也是至今仍在被用于制备N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的方法。NVP是合成聚乙烯吡咯烷酮的上游产物,乙炔法主要是由乙炔为原料合成NVP。乙炔法的合成路线如图2所示。这种方法主要的缺点是乙炔属于易燃气体,合成时具有危险性,且此种方法的合成路线较长容易产生副产物。此外,这种方法会对环境产生污染,所以并不是合成NVP的最佳方法[15]。

图2 乙炔法的合成路线Fig 2 Synthesis route of acetylene method

由于乙炔合成法的先天不足, 脱水法成为现今研究较多的NHP合成方法。这种方法是以 γ-丁内酯为原料来合成羟乙基吡咯烷酮(NHP),然后NHP脱水后生成NVP,从而合成PVP[16]。这种方法又可以分为直接脱水法和间接脱水法。

间接脱水法是将NHP转化为某种卤化物,然后在较为温和的条件下脱去水,其合成路线如图3所示。

图3 间接脱水法的合成路线Fig 3 Synthesis route of indirect dehydration method

直接脱水法是在催化剂的作用下直接脱去水从而生成NVP,其合成路线如图4所示。

图4 直接脱水法的合成路线Fig 4 Synthesis route of direct dehydration method

除了上述两种方法之外还有热解法、琥珀酸法、乙酰丙酸法来合成NVP。但现今应用最为广泛的还是传统的乙炔法。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是由单体N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)通过自由基聚合而得。NVP属于非共轭乙烯基类单体,自由基活性高,采用原子转移自由基聚合(ATRP)是首选的聚合方法,该方法有利于控制反应进程和减少副产物[17]。

4 聚乙烯吡咯烷酮的改性

聚合物负载药物的递送系统被认为具有可控的化学结构和组成,相对低的细胞毒性和可管理的表面化学性质,使得它们广泛用于各种治疗,包括基因、小分子药物、蛋白质和肽的递送[18]。聚合物递送系统的结构,包括胶束、囊泡和树状大分子,已被证明会影响其递送系统的治疗效果[19]。聚合物的化学组成通常决定与组织结合的亲和力、释放速率和靶向给药功效。作为药物传递系统,聚合物结构必须至少满足以下几方面的要求:生物相容性、生物降解性或完全的化学惰性,以及对其合成结构的可控性。为了增加聚合物药物载体的靶向性和生物相容性,对其进行改性是非常有必要的。PVP作为一种优良的生物材料,以及良好的环境稳定性、生物相容性和血液相容性,在药物制剂中常用作包覆或携带药物的聚合物载体材料。

4.1 pH响应性改性

基于渗透和保留(EPR)效应原理的多功能靶向肿瘤给药系统,被认为是肿瘤化疗药物给药的革命性改进[20]。肿瘤组织的间质细胞呈弱酸性 (pH<7),而正常组织和血液中的细胞外pH值在7.2~7.4之间保持不变。这一重要发现为pH敏感药物载体的开发和应用提供了重要的理论依据。pH敏感的聚合物胶束通过EPR效应到达肿瘤部位,然后在细胞内通过内质体(pH 5.5~6.0)或溶酶体(pH 5.0)途径转运。在这个过程中,pH值从正常生理状态(pH 7.4)降低到大约pH 5.0。利用酸不稳定键增加细胞内药物释放或内体逃逸,通过打破药物与肿瘤组织之间的不耐酸键来释放药物被认为是一种很有前途的策略。pH敏感聚合物中用作连接的典型酸不稳定键包括腙、亚胺、肟、缩醛、乙烯基醚和原酸酯键。

水凝胶是一种聚合物网络,能够在水介质中显著膨胀。附着在聚合物主链上的亲水基团使水凝胶具有吸水特性。pH响应性水凝胶在药物控释中的研究表明,药物的释放是由周围介质pH值的变化引起的,这种变化可以在人体的不同部位自动发生。pH值的变化也可能是肿瘤酸性微环境等异常的迹象,因此,通过使用水凝胶pH响应系统,可以潜在地实现药物到特定部位的靶向递送。Ajji等[21]通过PVP接枝巴豆酸(CrA)制备了pH响应性水凝胶,将具有不同浓度的CrA与PVP混合,利用不同剂量的γ射线辐照进行二者的接枝,研究了辐照剂量和CrA浓度对接枝产物的凝胶化过程和膨胀性能的影响。以该水凝胶体系为模型药物酮洛芬的载体,在两种不同的释放介质(pH 1和pH 7.2)中监测药物的释放行为,采用分光光度法跟踪测试酮洛芬的释放量,结果表明,该水凝胶在酸性介质中的释放量较中性介质中的释放量低,这可使其作为潜在的药物载体,使得药物在肠道介质中实现靶向释放。Ribeiro等[22]研究了不同比例PVP与壳聚糖共聚物pH敏水凝胶的特性,发现壳聚糖中的氨基(—NH2)对pH敏感性影响较大,在不同的pH氛围,—NH2能够质子化或者去质子化,使得材料的结构发生变化,为了减少电荷之间的排斥,凝胶体积会膨胀。共聚物中壳聚糖含量越高,其pH敏感性越强,并且刚性也越好,更利于操作使用。

4.2 亲水性改性

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一种具有生物相容性且不易被污染的双亲性聚合物。用经过氨基或羧基改性的PVP衍生物包覆脂质体,可以有效保护脂质体在体内的立体结构,并且可以避免由于血清引起的不稳定性。药物输送中PVP的表面改性可以避免单核噬菌体的吞噬,延长药物循环半衰期。用PVP涂覆疏水表面可以提高其生物相容性,降低补体的活化。PVP可以通过接枝或涂覆改善疏水性材料的亲水性。

Lee等[23]研究了聚乙烯基吡咯烷酮-共轭脂质体系疏水性药物传递。采用脂质与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)偶联制备了脂质聚合物复合材料。脂质聚合物复合材料在血液等水溶液中形成脂质纳米粒。它能抑制脂质的生物降解,延长其血液循环寿命,其脂质聚合物体系可以是几十纳米或几百纳米的纳米粒子。疏水性药物如紫杉醇和阿霉素可以装载在胶束的脂质内部。该研究以灰黄霉素为模型药物,探讨疏水性药物负载的可能性。在脂质与聚合物的反应中,DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)激活了N-琥珀酰DPPE的羧基,将活化的羧基与PVP的氨基偶联,形成酰胺键。含有氨基的PVP可降低细胞毒性,增加脂质系统的亲水性。

邵雯等[24]使用PVP改性医用硅橡胶的亲水性,由于医用硅橡胶表面疏水性极强,这一特点在一定程度上限制了其使用,PVP可与偶联剂中亲水基相结合,使PVP亲水涂层较好地连接到硅橡胶表面,提高硅橡胶的亲水性。

5 聚乙烯吡咯烷酮的应用

PVP是应用最广泛的乙烯基聚合物之一,具有优异的生物医用材料特性,例如:良好的环境稳定性,生物相容性和血液相容性,生物降解性,极低的细胞毒性,良好的化学稳定性和耐热性,对亲水性和疏水性物质均具有亲和力,在水和许多有机溶剂(如胺、酰胺、醇、酸等)中具有很好的溶解性。PVP材料应用广泛,由于其优异的力学性能、良好的加工性、极好的溶解性、生物惰性和非抗原性,被广泛用于制药和生物医学领域[25],其中,研究较多的领域有组织工程(支架、关节软骨、骨骼、髓核、人工胰腺、人工皮肤、血管装置)、药物输送系统、伤口和烧伤敷料、眼科应用(人工角膜、隐形眼镜、合成玻璃体)以及杀菌消毒制品[26]。

Kaneda[27]用PVP作为药物载体可提高药物的血浆半衰期,延长药物的停留时间,为了获得最佳的药物释放效果,引入了各种单体与聚合物进行共聚改性,实现药物的靶向或控制释放,并考察了药物在小鼠体内的分布情况和分析了相应的药代动力学。超临界流体具有优良的溶剂化性能,适宜于用作载药微粒制备的溶剂。采用PVP作为载体,两种黄酮类药物槲皮素和芦丁作为模型药物,借助于超临界抗溶剂工艺技术制备了PVP载药微粒,其工艺流程如图5所示。在不同的操作条件下,得到了粒径为0.47~9.52 μm (PVP/槲皮素)和0.84~8.17 μm (PVP/芦丁)的球形微粒。两种药物的最大封装率达到了99.8%,封装后槲皮素和芦丁的溶解速率较封装前分别增加了10倍和3.19倍[28]。

图5 超临界抗溶剂工艺制备PVP载药微粒工艺流程Fig 5 Preparation of PVP drug loaded particles by supercritical antisolvent process

PVP除了用作药物载体之外,近些年研究者还开发了PVP在生物医用领域的新用途。通过PVP、壳聚糖和淀粉合成了作为皮肤表面伤口愈合用的抗菌贴片[29]。PVP是一种合成聚合物,具有良好的生物相容性,多年来被用作生物材料或药物成分的添加剂,被用作临时皮肤覆盖物或作为伤口敷料的主要成分[30]。应用PVP络合碘治疗睑板腺功能障碍,单质碘与PVP的不定型结合物,具有广谱杀菌作用,可杀灭细菌繁殖体、真菌、原虫和部分病毒,是一种生理学上类似人体血浆蛋白的高分子聚合物[31]。基于PVP的敷料,可以确保创伤具有良好的渗出物吸收、消毒杀菌,且粘附和透明,可在伤口愈合过程中发挥积极作用[32]。利用PVP良好的润滑性和生物相容性,可将其作为人工膝关节润滑的添加剂[33],利用PVP良好的水溶性,改善α-葡萄糖基甜菊糖苷与PVP复合果冻对姜黄素的溶出性能[34],利用PVP良好的分散性,在分散体系中用作有机合成反应的稳定剂[35]。由于PVP材料具有优异的物理和化学性质,在生物医药等领域的应用将会越来越广泛。

6 结 语

PVP是一种非离子型双亲性聚合物,由于其优异的物理和化学性能,相对低的细胞毒性,以及良好的生物相容性和血液相容性,在药物制剂中用作包覆或携带药物的聚合物载体材料,可以提高药物的包覆率和延长药物循环半衰期。PVP结构表现出良好的表面活性,活性基团、功能分子或药物可以通过络合或接枝对其进行功能化的改性,开发出具有靶向性药物递送特性的载体材料,同时PVP在微针给药、4D打印、智能给药和超支化靶向等研究方向,也具有广泛的应用潜力。

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