王士良，葛陈捷，钟华，宋国华，陆梅娟，杨胜良，王丽

抑郁症具有明显的遗传倾向[1-3]，其遗传度约为0.37[4]。家族史可作为疾病危险评估和预防的临床指标，它能同时反映疾病的遗传性和环境影响程度[5]。有研究提示抑郁症患者临床特征受情感障碍家族史影响[6-7]。一直以来，抑郁症患者亲属使用的抗抑郁药被优先推荐作为患者的治疗药物。研究表明患者是否有情感障碍家族史可能在药物疗效上存在一定差异[6,8-9]，但阳性家族史在预测抗抑郁药疗效上属于正性因素、无关因素还是负性因素仍不清楚。为进一步探讨情感障碍阳性家族史抑郁症患者临床特征及对抗抑郁药疗效的影响，本研究比较了阳性及阴性家族史抑郁症患者的临床特征，以及度洛西汀或舍曲林的治疗效果，可为今后的诊治方案提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

为2015年7月1日至2019年5月1日浙江省湖州市第三人民医院的住院抑郁症患者共160例。入组标准：符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)抑郁症诊断标准；性别不限，年龄18～65岁；汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)>17分；一级(分享先证者DNA 50%的亲属：父母亲、子女、同胞)、二级(分享先证者DNA 25%的亲属：爷爷、奶奶、伯伯、叔叔、姑姑、外公、外婆、舅舅、阿姨、孙子女、外孙子女、兄弟姐妹的子女)亲属资料齐全，且均为成年人；自愿签署知情同意书。排除标准：处于哺乳期、妊娠期或有怀孕计划的妇女；严重心、肝、肾疾病，肿瘤、血液病、癫痫病史；精神分裂症、双相障碍；烟草、酒及其他精神活性物质滥用史；伴有精神病性症状。退出标准：治疗过程中出现各种严重躯体疾病；患者、监护人要求退出研究；研究者考虑患者病情认为应退出研究(如自杀行为、服药依从性差、躁狂发作)。其中一级、二级亲属中有情感障碍(包括双相障碍、抑郁症、其他心境障碍)阳性家族史患者80例， 阴性家族史患者80例，以此将患者分为阳性家族史组与阴性家族史组。阳性家族史组中一级亲属中有情感障碍患者76人，二级亲属有情感障碍患者33人。本研究通过医院伦理委员会的审核批准[(2015)伦审第(6)号]。

1.2 方法

1.2.2 临床评估 在基线及第2、4、6、8周末由经过一致性检验、对病情不知情的两名主治医师以HAMD-17、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评估患者病情，抗抑郁药副反应量表(SERS) 评价药物不良反应；同时患者自评快感缺失量表(SHAPS)、愉快情绪体验量表(TEPS)、贝克抑郁自评问卷(BDI)。SHAPS、BDI、TEPS信效度良好，一致性系数处于0.78～0.94之间[10-12]。SERS共14个条目，采用0～3分的4级评分，应用较为广泛[13]。期间患者如发生严重药物不良反应，停止继续随访。在基线及第4、8周末检查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图。以治疗前后HAMD-17 总分减分率≥50%为有效；以HAMD-17总分≤7分为临床治愈。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 16.0对数据进行统计分析，计量资料组间比较采用重复测量方差分析，定量资料采用t检验，有序分类资料采用卡方检验、Fisher精确检验，非正态分布资料采用秩和检验。采用Logistic回归分析确定疗效的相关因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般人口学与临床资料比较

与阴性家族史组相比，阳性家族史组起病年龄更早、总病程更长，更多的患者为单身状态(P<0.05或P<0.01)。两组性别、年龄、本次病程、发作次数差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般人口学及临床资料比较[例数中位数(IQR)]

2.2 两组各量表评分比较

基线时，阳性家族史组HAMA总分及其因子分、SHAPS、BDI总分高于阴性家族史组，TEPS总分低于阴性家族史组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。

重复测量方差分析结果显示，时间效应：经过治疗，两组各量表不同时点的评分差异有统计学意义(P<0.01)；组间效应：治疗后，两组HAMD-17总分差异无统计学意义(F=3.176，P=0.077)，其他量表总分和因子分差异有统计学意义(P均<0.05)；经两两比较，治疗8周末，阳性家族史组HAMA总分及躯体焦虑因子分、BDI总分与阴性家族史组的差异有统计学意义(P均<0.05)；交互作用：仅HAMA精神焦虑因子项存在时间和组别交互作用(F=3.076，P<0.05)，提示两组HAMA精神焦虑水平随时间的变化趋势不同，阳性家族组精神焦虑水平改善更明显。见表2。

表2 两组各量表评分比较

治疗8周末，阳性家族史组有效率为70.0%(56/80)，临床治愈率为51.3%(41/80)；阴性家族史组有效率为76.3%(61/80)，临床治愈率为56.3%(45/80)。两组有效率及临床治愈率比较差异无统计学意义(χ2=0.795，P=0.373；χ2=0.402，P=0.526)。

2.3 8周末疗效影响因素的多因素Logistic分析

以8周末疗效(有效、无效)为因变量的多因素Logistic回归分析发现，家族史、性别、婚姻、受教育程度、职业、发病年龄、年龄、总病程、本次病程、发作次数、药物与疗效无显著相关性。见表3。

表3 8周末疗效影响因素的多因素Logistic分析

2.4 两组不良反应比较

两组总不良反应发生率分别为70.0%(50/80)和76.3%(51/80)，差异无统计学意义(χ2=0.027，P=0.870)。出现的不良反应有头晕/头痛、口干、出汗、便秘、性功能障碍、躯体疲倦、恶心、心悸。因严重恶心、呕吐导致阴性家族史组中退出1例，其他不良反应均处于轻至中度，对症处理能恢复或耐受。在基线及第4、8周末检查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图未见有临床意义的异常。

3 讨论

研究发现，抑郁症患者临床特征受情感障碍家族史的影响[6-7]。本研究发现家族史阳性的抑郁症患者起病年龄较家族史阴性患者早5年，这与STAR*D研究报道起病年龄提早5.5年相似[14]。阳性家族史组总病程较阴性家族史组明显延长，提示可能具有反复发作的特点，且具有更严重的快感缺失及焦虑症状。经过治疗后，家族史阳性患者比阴性患者仍表现出明显的躯体焦虑，而精神焦虑、快感缺失的恢复程度无差异。阳性家族史组单身患者更多，提示他们的社会功能可能受损更明显，无法开始或维持亲情关系，可能与阳性家族史的首发抑郁患者在脑血流灌注方面存在异常有关[15]。Holma等[16]研究显示，有家族史的抑郁症患者症状更严重，社会功能受到更多损害，且有更严重的自杀倾向。

本研究显示，经8周药物治疗后两组症状均有显著性改善，总体疗效相当；提示阳性家族史不能作为药物疗效的预测因子。Logistic回归分析显示，家族史、发病年龄、总病程、发作次数、药物等对疗效的影响不显著。有关家族史对抗抑郁药疗效的影响目前研究结果并不一致。Morishita等[9]研究给予82例抑郁症患者舍曲林治疗，结果发现，精神疾病阳性家族史与疗效无相关。他们在另一项研究中，分析了72例接受氟伏沙明治疗的抑郁症患者，得出同样的结果[17]。但Serretti等[18]研究发现,在538例治疗无效的抑郁症患者中，家族史阳性患者在抑郁症的核心症状方面(HAMD量表第1、2、7、8、10条目)得分较家族史阴性者更高。Tao等[19]对168例接受12周氟西汀治疗的儿童及青少年抑郁症患者进行了分析，他们发现在性别、年龄、种族、发作次数、共病、自杀行为、家族史等多种因素中，唯有抑郁症家族史的患者疗效更为显著。这提示抗抑郁药疗效的影响因素更为复杂。从药物的安全性考虑，除阴性家族史组1例因不良反应退出外，其他患者的不良反应均为轻度至中度，对症处理后能恢复或耐受，且两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示阳性家族史不会增加药物治疗风险。

综上所述，具有阳性家族史的抑郁症患者具有起病年龄早、总病程长、快感缺失及焦虑症状更严重的临床特征，且更倾向于单身状态，经药物治疗后，焦虑(躯体焦虑)症状仍明显，但总体疗效与阴性家族史抑郁症患者相当。

本研究有一定局限性：本研究是小样本研究，可能无法解释所获得的所有结果；大多数家族史数据的收集都是基于患者自己报告的方法，因此还存在一些缺陷。为提高阳性家族史的可靠性，应对已明确诊断或曾疑似有情感障碍的亲属进行逐个面检，对无法接受面检的亲属由知情人描述病情做出回顾性诊断。但仍不能避免某些隐瞒家族史的情况，因此可能会对研究结果有所影响。