向文灏 孙美姣

（1.上海微创医疗机器人（集团）股份有限公司；2.上海微创医疗器械（集团）有限公司）

前 言

手术过程中用到的器械有手持式非动力器械、动力器械、腔镜器械以及介入手术用到的器械[1]，也可分为重复使用手术器械和一次性手术器械。一次性医疗器械包装中最为关键的一项为无菌屏障系统，在GB/T 19633和ISO 11607最终灭菌医疗器械包装的描述，无菌屏障系统与保护性包装共同组成最终灭菌医疗器械的包装系统。无菌屏障系统指的在对被灭菌的医疗器械在规定条件下由密封或者闭合的袋、容器形成防止微生物进入的保护屏障，因此包装的材料参与灭菌过程，并且其选择与灭菌方法直接相关。

灭菌方法化学灭菌主要用的灭菌剂有过氧化氢、环氧乙烷和氧化丙烯等，物理灭菌方法主要有加热（干热和湿热）灭菌、紫外线灭菌、微波和辐射灭菌。一次性医疗器械常用的灭菌环氧乙烷灭菌、辐射灭菌和湿热灭菌（蒸汽灭菌）。

由于包装直接参与灭菌过程，并且对灭菌的预期效果起到决定性作用。因此在对医疗器械的管理上，被特别指出包装也是器械的组成部分之一[2]。

1.形成无菌屏障的包装类型

无菌医疗器械的包装选择前首先要先明确可使用的灭菌方法，不同的灭菌方法会对包装材料产生不同的影响以及对灭菌效果产生不一样的结果。如蒸汽灭菌，一般会选用加压温度达到120℃或者以上的蒸汽温度，这样温度下对一些塑料包装以及胶粘剂会产生改变物理性能的变化，导致包装出现不确定性。

而环氧乙烷灭菌（ETO）会产生残留，残留环氧乙烷存在毒性，因此需要通过解析之后才能正常使用，并且塑料件本身对环氧乙烷产生吸附，需要通过升温和减压的方法加速环氧乙烷的散失[3]。而辐射灭菌则会影响塑料包装材料颜色和稳定性。

因此在对无菌屏障用包装进行设计和选择前，首先明确灭菌方法。目前主流对于工业化大批量的灭菌方式还是以环氧乙烷灭菌为主。

对于无菌医疗器械，包装的破损及代表无菌屏障失效，如 GB/T 19633中明确了密封的完整性是指规定条件下密封确保防止微生物进入的特性，特别在手术器械预制灭菌包装，均会对此进行警告，并在包装上进行相关的标识符号警示，如YY/T 0466.1-2016 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求中规定符号（如图1），其代表含义如果产品无菌屏障系统或其包装受损，不得使用。

图1 包装破损切勿使用标识

包装材料对于微生物的屏障主要取决是否具有渗透性，微生物一般是依附在灰尘颗粒进行转移，因此材料的渗透性差相对而言对于微生物阻隔性也高，但对于环氧乙烷灭菌效果也降低，环氧乙烷做为气体灭菌其需要满足对包装内外产生流动性。

而一些纤维材料，如纸和特卫强®Tyvek®是通过纤维交错不规则的网格结构形成非径直的通道，而是形成曲折通道（tortuous pathway）来满足透气性但可以有效阻隔微生物的进入。选择合适的包装系统可以参考 EN 868-1微生物屏障评估，相关流程如图2所示，其首要判断的是包装材料是否具备透气性，再确认材料是否满足微生物屏障要求，最后再确认材料组成的包装系统是否具有微生物屏障功能。

图2 微生物屏障评估方案

常见的无菌屏障的包装类型分为袋成型和预制热成型即吸塑包装。对于大批量生产袋类包装需求，会使用FFS（form-fill-seal）系统进行流水线式操作。做为一次性医疗器械制造商一般选择的是其形成无菌屏障的主要原理均为在一面膜或盖材上涂胶，通过热熔后，胶粘形成密封空间，再进行灭菌使得包装内的所有微生物永久失去活性。

另一种通过闭合型式形成封闭空间主要是在医疗机构使用的包装系统，并不适合一次性手术器械。

据有关数据显示无菌医疗器械召回中有47%与无菌相关的召回是由于包装缺陷造成，而10%是直接由于包装问题引起，这10%中包装密封问题占了26.3%，包装上出现孔洞占了31.4%[4]。

因此包装控制不当将会直接造成整个医疗器械的质量过程破坏。在这样条件下，形成了一批对包装控制的相关法规要求，国家药品监督管理局并发布了中国医药行业标准YY/T 0681无菌医疗器械包装试验系列方法来对无菌包装的可靠性进行验证指导。

2.一次性手术器械无菌屏障方案

基于某一次性手术器械结构条件，通过微生物屏障评估方案，考虑使用环氧乙烷灭菌方式进行灭菌，使用市场上常见的共聚聚酯材料的吸塑结构配合具有较好透气性的特卫强®Tyvek®材质用于做为盖材。盖材一般分为有涂层和无涂层，需要根据实际产品需求，选择合适盖材和吸塑材质搭配为最佳组合。

两种包装材料之间的密封或粘合性要足够的牢固，不会受到常规运输搬运的影响，但剥离不能过于困难，需要能够轻松顺利剥离，如果剥离太困难，在手术室使用情况下会对手术过程造成影响。

图3 某一次性手术器械包装

微生物屏障系统以密封型式成型，热压封口机可以分为板式热封、滚轮式热封、带式热封、滑动滚压式热封、熔切式、超声波热封等等[5]。而本案例使用的为最普通的板式热封，其原理为采用电加热的方式，将要封合的盖材和吸塑紧压在耐热橡胶,通过温控器控制加热温度，将加热板的加热温度在相应的温度波动范围内保持一定时间，实现包装热合封口使得放置于上下封口模具之间的盖材与吸塑盒受热粘连在一起，最终形成密封的微生物屏障，通过灭菌后成为无菌屏障系统。热封设备型式参见图4。

图4 板式热封机

为了验证该微生物屏障的可靠性，其验证方法主要涉及对包装封口工艺的设备验证（IQ），运行验证（OQ），性能验证（PQ）。

3.密封工艺验证方案

密封工艺的验证主要目的是为了确定在密封过程中，密封效果能满足预期需求。如设备验证则为了确定设备各关键部件及设备本身处于良好的运行状态，设备性能满足验证方案的要求。运行验证和性能验证则为了确定在正常生产过程中，无菌屏障系统符合预期设计需求。

设备验证（IQ），对于板式封口用设备一般结构主要包括设备本身供应压力，对于封口主要施加影响因素为温度，时间和封口宽度。通过对设备的检验校准确定设备所设定的相关参数是否在执行过程有存在可接受的偏差，以及偏差的范围。

运行验证（OQ），一般参考YY/T 0698最终灭菌医疗器械包装材料，密封宽度不小于6 mm，密封强度的最小值为1.2N/15 mm宽度。根据压力，密封宽度以及加热温度和加热时间的不同配合对封口效果进行预期的参数设计，根据封口外观的情况以及相应的测试，如封口强度测试，染料渗漏测试等再进行更合理的参数范围确认。

性能验证（PQ），期望验证在正常的生产操作与环境波动下，不同的生产工人经过培训后操作，OQ确认的参数具有充足的过程能力，可持续稳定的输出合格产品。是以运行验证的结果为核心参数，其中性能验证一般应制造3批或3套密封无菌屏障系统[6]，通过不同操作人、不同时间或不同批号材料来进行性能验证的批次区分。同样对于性能验证的样品进行相应的物理性能测试，对测试结果的稳定性进行分析是否满足设计需求。

加速老化验证，使用已经通过PQ后的参数的制成品，在相应的实时老化未能完成之前，通过提高环境温度所施加的影响加速模拟时间对无菌屏障带来的变化，是一种并行于实时老化，对无菌屏障是否能满足货架寿命的验证方法，但其不能替代实时老化。

运输测试验证，在完成老化方案后，针对物流运输搬运环境的条件，对无菌医疗器械的包装系统进行运输测试验证。

检查包装系统经历完整的货架寿命老化和运输搬运的苛刻条件后，无菌屏障系统是否仍然具备微生物屏障的功能，以及产品是否能满足预期的功能需求。

结 语

经过测试后，该无菌屏障系统在密封外观、封口强度以及渗漏测试均满足预期需求，而相应的封口强度测试，最大值为 13.63N，最小值为8.93N。

对于无菌医疗器械包装在监管机构上最为关注的为包装密封完整性和包装控制，而对于完整性的逻辑，一般是基于物理测试来确定整个包装的完整性，如图2所示评估方案，如果已知材料提供微生物屏障，并且包装的密封完好无损，则包装系统的无菌屏障完好无损。

而对于包装控制更多要求保留足够的文件和记录，依靠设备的校准、温度及压力等封口工艺参数的记录等来控制包装工艺过程。并且对于整个包装工艺需要进行定期再确认计划，如材料、设备均没有发生改变，应定期进行无菌屏障系统的封口再确认。

而非定期如无菌屏障原材料发生重大改变，生产场地发生改变，灭菌过程发生改变，以及出现客户投诉或者质量问题等，都将触发无菌屏障系统封口过程进行再确认过程。

尽管在整个产品生命周期内，对于微生物屏障仍然存在很多环境因素挑战，使得一次性手术医疗器械包装封口过程中更需要依靠强有力的专业验证和充足支持文件来保障生产规范性。