朱梦佳，蔡萌强，杨慧萍，王 淋，赵文霞

河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州450000

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种发病率高，病程长，不易治愈的传染性疾病，全球约有20亿人感染过乙肝病毒，约有2.48亿CHB患者［1］，每年大约65万人死于CHB所致的肝硬化，肝癌或肝衰竭［2］。目前临床对于CHB的治疗以抗病毒为主，核苷类似物以恩替卡韦为主要代表，它能够迅速磷酸化为活性细胞内5’-三磷酸形式，从而抑制乙肝病毒的复制［3］，但对于免疫低下的患者，存在着免疫不应答的风险［4］，且无法对乙肝病毒进行彻底清除，远期不良反应较多。小柴胡汤出自《伤寒论》，是治疗少阳病的经典方药。大量研究表明，小柴胡汤加减联合恩替卡韦治疗CHB有较好的临床疗效，但由于现有文献样本量小，缺乏系统评价。故笔者收集小柴胡汤加减联合恩替卡韦治疗CHB的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），在此基础上运用循证医学的方法进行Meta分析，以期为临床治疗CHB提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略检索数据库包括Cochrane图书馆、Wed of Science、EMBASE、Pubmed、万方数据库、中国期刊全文数据库（China national knowledge infrastructure，CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP），检索词是“xiaochaihu decoction””xiaochaihu tang”“entecavir”“chronic hepatitis B”“randomized controlled trial”“randomized trial”“clinical trial”“小柴胡汤”“小柴胡颗粒”“柴胡”“恩替卡韦”“慢性乙型肝炎”“慢乙肝”“乙肝”“随机对照试验”“临床试验”。采用主题词与自由词相结合的方式，各检索时间均为建库至2019年5月。

1.2 纳入标准纳入：1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》［5］关于CHB的诊断标准者；2）文献均为临床随机对照试验；3）RCT治疗组单用小柴胡汤或小柴胡汤联合恩替卡韦，对照组单用恩替卡韦。

1.3 排除标准排除：1）综述类文章；2）其他非临床试验，如病例报道或动物试验；3）合并HCV等其他传染病者；4）合并肝硬化、肝癌或肝衰竭等重症肝病者。

1.4 结局指标1）ALT复常率；2）HBeAg转阴率；3）HBV-DNA转阴率；4）应答率；5）总有效率。

1.5 疗效评价根据《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》［5］拟定：1）完全应答即ALT复常、HBV-DNA转阴以及HBeAg转阴；部分应答即上述三个指标中两个达标。2）显效：临床症状基本消失，肝功能基本恢复正常；有效：患者症状有改善，肝功能指标改善大于50%；无效：不符合上述条件。

应答率（%）=（完全应答+部分应答）例数/总例数×100%

总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%

1.6 质量评价由2位作者分别进行文献检索、纳入以及文献数据的提取，如遇分歧则参考第三方意见。临床试验方法学评价按照Cochrane评价手册进行评价，具体评价内容：是否随机、分配隐藏、盲受试者与试验人员、结局评价盲法以及发表偏倚。

1.7 统计分析采用RevMan 5.3软件进行统计分析，计量资料采用均数（mean difference，MD）表示，计数资料用相对危险率（risk ratio，RR）表示，以95%置信区间（CI）表示。异质性检验使用I2检验，当I2＞50%时，说明存在异质性，首先用敏感性分析或亚组分析分析异质性产生的原因，达到同质后，采用随机效应模型；若无法达到同质，仍采用随机效应模型；当I2＜50%时，说明不存在异质性，采用固定效应模型。采用漏斗图明确纳入文献有无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献信息通过文献检索到78篇中文文献，0篇外文文献，排除重复文章后，剩余41篇，通过阅读文章题目或摘要初步排除25篇，16篇纳入全文评价，排除不符合标准文献后，最终纳入10篇［6-15］RCT进行Meta分析。10篇文献共涉及875名患者，其中治疗组437例，对照组438例。检索流程见图1。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 质量评价随机方法：10篇RCT［6-15］均提及随机分配，但有5篇文献［6，8-9，11，13］运用了随机数字表法；分配隐藏：所有文献［6-15］均未提及随机分配隐藏；受试者和实施者双盲：所有文献［6-15］均未提及盲法；结局评价盲法：所有文献［6-15］均未提及，但均使用了客观结局指标；实验结果完整性：所有文献［6-15］结局指标均完整；选择性报告：所有文献［6-15］均无法判断其是否具有选择性；其他偏倚：所有文献［6-15］均无法判断是否具有其他偏倚。纳入文献偏倚风险图见图1。

图1 文献检索流程

图2 纳入文献偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ALT复 常 率8项［6-7，9-13，15］研 究（治 疗 组366例，对照组367例，合计733例患者）报道了血清ALT复常率，各研究之间无统计学异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，治疗组患者的ALT复常率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.29，95%CI［1.18，1.41］，P＜0.000 01）。见图3。

图3 两组ALT复常率Meta分析森林图

2.3.2 HBeAg转阴率8项［6-7，9-13，15］研究（治疗组366例，对照组367例，合计733例患者）报道了HBeAg转阴率，各研究之间无统计学异质性（P=1.00，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，治疗组患者的血清HBeAg转阴率明显高于对照组，差异具有统计学意义（RR=2.27，95%CI［1.68，3.08］，P＜0.000 01）。见图4。

图4 两组HBeAg转阴率Meta分析森林图

2.3.3 HBV-DNA转阴率8项［6-7，9-13，15］研究（治疗组366例，对照组367例，合计733例患者）报道了HBV-DNA转阴率，各研究之间无统计学异质性（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，治疗组患者的HBV-DNA转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=2.40，95%CI［1.73，3.33］，P＜0.000 01）。见图5。

图5 两组HBV-DNA转阴率Meta分析森林图

2.3.4 应 答 率6项［6-7，9-13，15］研 究（治 疗 组257例，对照组258例，合计515例患者）报道了患者血清应答率，各研究之间无统计学异质性（P=0.13，I2=30%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，治疗组患者的血清应答率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=2.08，95%CI［1.47，2.97］，P＜0.000 1）。见图6。

图6 两组血清应答率Meta分析森林图

2.3.5 总有效率9项［6-14］研究（治疗组373例，对照组304例，合计677例患者）报道了有效率，各研究之间无统计学异质性（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，治疗组患者有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=5.88，95%CI［3.48，9.93］，P＜0.000 01）。见图7。

图7 两组总有效率Meta分析森林图

2.4 发表偏倚分析对研究指标进行漏斗图分析，发现各指标的漏斗图基本对称，说明无明显发表偏倚，但由于纳入文献数量较少，可能对漏斗图的分析及发表偏倚性存在一定的影响。

2.5 敏感性分析对纳入的指标进行敏感性分析，逐一剔除某一RCT，进行新的Meta分析，结果均未发生改变，证明Meta分析结果比较稳定。

3 讨论

目前，国内外学者均致力于新型药物的研究，而现代研究［16］表明，小柴胡汤能够抑制乙型肝炎病毒的复制，限制乙肝病毒的活性，增强机体免疫，通过改善肝脏的蛋白合成，减轻肝炎病毒对于肝血浆给予线粒体膜的损害，从而达到保护肝细胞，防治肝脏损伤的目的。本研究分析了小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎的疗效，为小柴胡汤在临床上的应用提供新的循证医学证据。

本研究表明，治疗组ALT复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、应答率以及总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义。说明小柴胡汤联合恩替卡韦治疗CHB较单用恩替卡韦治疗疗效更好。但由于所有文献均无长期随访数据，因此对于小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的远期疗效及其安全性尚不明确。应在大数据及长期随访的情况下进行进一步的追踪分析。