周庆同，戴之卓，赵素文†

①复旦大学 基础医学院，上海 200032；②上海科技大学 iHuman研究所，上海 201210；③上海科技大学 生命科学与技术学院，上海 201210

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）是人体内最大的一类细胞信号转导受体家族，几乎参与所有生命活动，负责调控细胞对光线、气味、激素、神经递质、趋化因子等的应答，对维持生命健康具有非常重要的意义[1-2]。GPCR的重要性使其成为最重要的药物靶标家族之一，在心血管疾病、代谢性疾病、神经相关性疾病、免疫性疾病和癌症等重大疾病的药物研发中扮演着重要的角色。目前靶向GPCR的药物约500个，占FDA已批准药物的34%[3-4]。基于序列相似性，人类的800多个GPCR可被分为4个亚家族，分别是视紫红质受体（A家族）、分泌素受体和黏附受体（B家族）、代谢型谷氨酸受体（C家族）、卷曲受体（F家族）。其中，A家族的受体个数最多（超过700个），生理功能也最为多样。目前GPCR研究已获得10次诺贝尔奖，这也从侧面说明它的重要性[5]。

GPCR具有保守的结构特征，即7个跨膜螺旋（seven transmembrane helices, 7TMs），这7个螺旋组成的跨膜结构域将受体分割为胞外N端（N-terminus）、胞内C端（C-terminus）、3个胞外环（extracellular loops）和3个胞内环（intracellular loops）。GPCR的胞外区域在结合激动性信号分子（如气味、激素、神经递质、趋化因子）后发生构象变化，进而引发跨膜螺旋的运动，特别是第6跨膜螺旋靠近胞内的那部分（intracellular half of TM6）往外翘起。此时激活受体的胞内区域可招募并结合下游效应蛋白（如G蛋白、β-arrestin等），这些效应蛋白通过环腺苷酸（cAMP）信号通路、磷脂酰肌醇信号通路和钙离子信号通路等调节体内生理活动。

GPCR的激活机制是理解其生理功能及相关疾病成因的必由之路，也是药物精准研发的基础，并一直是该领域研究的核心内容和前沿热点[6-7]。……