程伟，陈启绪，张向龙，祁祺，王明君，刘圣玮，袁文鹏*

(1.齐鲁工业大学(山东省科学院)山东省科学院菏泽分院 山东省生物工程技术创新中心，山东 菏泽 274000;2.山东友帮生化科技有限公司 山东省小分子杂环化合物工程实验室，山东 菏泽 274000)

咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物具有很高的生物活性[1-2]，广泛应用于抗疟原虫药物[2]、抗癌药物[1,3-6]及抗感染药物[7]的开发。6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈是抗癌新药BMS-986260的关键中间体(图1)。BMS-986260是由百时美施贵宝制药(BMS)开发的一种新型TGF-β R1抑制剂，通过抑制T细胞内TGF-β蛋白的高表达来增加细胞与癌细胞的结合，从而实现对癌症的控制。该药物对肝癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等癌症有良好的治疗效果，尤其是与癌症免疫药物PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂联合使用时，可以阻碍TGF-β信号通路，从而降低癌细胞的侵略性和扩散性，减少抗药性的产生[8-9]。研究数据表明，两者结合对结肠癌等癌症的缓解率高达90%～100%[10-11]，具有重要的临床应用价值，也为肺癌、结肠癌等众多癌症的治疗带来新的希望。

图1 BMS-986260的结构式[9]

6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法现有文献报道较少。FAN等[5]、KINSELLA等[8]、FAN等[12]报道的方法,以3-氨基-6-氯哒嗪为原料，经过甲脒中间体，再通过环化得到目标产物6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。上述合成方法成本昂贵，反应选择性差，甲脒中间体和目标产物6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的纯化均为柱层析分离纯化，操作复杂，且总收率不到60%，难以工业化放大生产。因此有必要开发一种原料廉价易得、收率高、操作简便能放大生产的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈合成新方法。……