周静

丙戊酸钠(VALP)作为抗癫痫一线用药，属广谱抗癫痫药物，对癫痫大发作、小发作或肌阵挛性发作具有较好的治疗作用[1]。但从药动学和药效学角度，VALP治疗窗较窄，微小的血药浓度变化可能造成严重的不良反应，同时个体内差异极其容易对血药浓度产生影响[2]。因此在临床使用VALP的同时，必须监测其血药浓度，随后根据血药浓度调整给药剂量，使血药浓度稳定在VALP治疗窗中，在获得最大疗效的同时，降低不良反应的发生率。这一理念符合个体化精准用药的内容，以实现安全、合理用药。本文通过分析172例癫痫患者VALP血药浓度数据，探讨可能影响VALP血药浓度的因素，为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过皖南医学院弋矶山医院血药浓度监测室His信息系统调取2016年1月-2017年6月172例癫痫患者VALP的监测数据。VALP缓释片或VALP口服液的给药剂量为12～40 mg·kg-1·d-1。将癫痫患者依据神经内科与儿科癫痫患者的年龄分界线标准分为儿童组(≤14岁)、成人组(14～60岁)及老年组(≥60岁)，比较各组VALP血药浓度与平均血药浓度。

1.2 药品、分析仪器和试剂 VALP缓释片购于赛诺菲杭州制药有限公司，VALP口服溶液购于赛诺菲杭州制药有限公司。监测仪器为西门子Viva-E全自动药物检测分析仪，其原理为酶联免疫放大法。其检测所需的VALP检测试剂盒、质控品和定标试剂盒均由德国西门子医学诊断试剂公司生产。

1.3 VALP血药浓度检测 患者口服VALP达稳态血药浓度后，再次用药前抽取空腹静脉血，在3 500 r/min条件下离心10 min，吸取血清后加入仪器上样管中，应用Viva-E全自动药物检测分析仪测定，根据相关文献及我院的参考要求标准，VALP有效血药浓度参考值范围为50～100 μg/ml[3]。

2 结 果

2.1 各组VALP血药浓度测定范围构成比 172例患者中，VALP血药浓度监测在有效血药浓度范围内89例占51.74%，低于有效血药浓度范围73例占42.44%，超过有效血药浓度范围最少占5.81%。儿童组在有效血药浓度(50～100 μg/ml)范围内构成比最高为62.86%，在>100 μg/ml范围内最低为5.71%。成人组在50～100 μg/ml范围内构成比最高为46.77%，在>100 μg/ml范围内最低为9.68%，稍高于儿童组。老年组与儿童组和成人组不同，在<50 μg/ml范围内最高为60.00%，在>100 μg/ml范围内最低为0，提示没有老年患者VALP血药浓度>100 μg/ml。见表1。

表1 各组VALP血药浓度测定范围构成比

2.2 VALP血药浓度监测结果分布情况 VALP血药浓度在<50 μg/ml范围内，儿童组血药浓度较高为35.00 μg/ml，老年组血药浓度较低为30.72 μg/ml；VALP血药浓度在50～100 μg/ml范围内，儿童组血药浓度最高为71.64 μg/ml，老年组血药浓度最低为61.42 μg/ml；VALP血药浓度在>100 μg/ml范围内，儿童组血药浓度最高。儿童组平均血药浓度最高为63.07 μg/ml，而老年组VALP血药浓度最低为43.00 μg/ml。见表2。

表2 VALP血药浓度监测结果分布情况 (μg/ml)

3 讨 论

癫痫是一种神经系统紊乱的慢性疾病，其病理的发生发展受多种因素影响，例如遗传因素、中枢神经系统感染等因素。目前，临床常用的抗癫痫药物主要有卡马西平、VALP、苯妥英钠和苯巴比妥钠等[4-5]。其中，VALP是临床一线抗癫痫药物，为不含氮的广谱抗癫痫药物，因其药物费用廉价，不良反应较小，深受临床医师重视。但研究表明，VAPL的药动学与药效学性质受多种因素的影响，个体间差异大，治疗窗较窄，微小的血药浓度变化可能造成严重的不良反应，同时个体内差异极其容易对血药浓度产生影响。因此在临床使用VALP的同时，必须监测血药浓度，随后根据血药浓度调整给药剂量，使血药浓度稳定在VALP治疗窗中，在获得最大疗效的同时，降低不良反应的发生率。

我院VALP血药浓度监测数据表明，172例患者血药浓度在50～100 μg/ml范围内仅89例占比51.74%，比例相对较小，表明我院在一定程度上缺乏对患者VALP血药浓度监测控制。在<50 μg/ml的范围内有73例占比42.44%，比例较大。一方面VALP血药浓度小难以达到治疗目的，另一方面有研究报道，癫痫患者VALP血药浓度>50 μg/ml时易产生肝脏毒性等不良反应[6]。其原因可能是因为个体差异导致我院所在地区测得VALP血药浓度偏低，因此应积极开展基因检测等相关内容对癫痫患者进行个体化给药。亦可能是因为VALP对<14岁以下儿童使用时，主要目的是用于预防发作。儿童相对于成人生长发育快，代谢快，因此测得的血药浓度往往偏低。本调查发现，部分患者服用丙戊酸钠的目的是为了控制发病，其使用剂量方面也控制得较低。因此，测得VALP血药浓度后，应及时调整患者口服剂量，以保证患者血药浓度在有效的治疗窗内。

年龄因素是癫痫患者体内VALP血药浓度的重要影响因素之一。儿童的发病率远高于成人群体，其原理可能是因为儿童时期身体尚处于发病阶段，机体容易受各方面因素的影响。且不同年龄段儿童的发病率亦有差异，提示年龄因素为癫痫发病率的重要影响因素之一[7]。随着年龄的增长，VALP血药浓度越低，可能有两个原因：(1)3岁以下儿童，身体器官尚未发育完全，对药物的代谢不足，可能引起VALP在血液或组织中的蓄积，致使儿童组整体水平上升。研究表明，VALP在儿童体内的蓄积可能会导致肝肾功能损害，因此对年龄偏低的儿童，更应注意VALP血药浓度在合理范围内，定期检查VALP血药浓度，减少药物在血浆中的蓄积，同时也应监测肝肾功能，降低药物对儿童的伤害。(2)老年患者依从性较差，抗癫痫药物为达到治愈目的，往往需要长期服用至少2年以上，但老年患者往往是因为控制癫痫发作而间歇性用药，且未定期监测血药浓度，往往导致不良反应的比例较大，同时老年患者，身体各项功能逐渐减退，如肝药酶活性降低、药物排泄能力减弱等原因会影响丙戊酸钠的体内代谢。综合以上情况，无论是老年患者还是儿童患者，应积极听从临床医师或临床药师的建议，增加患者的依从性，定期服用药物，合理监测VALP血药浓度，加深患者对癫痫疾病的认识和抗癫痫药物特点的认识，从而达到减少不良反应发生的可能性。临床医师或临床药师应根据患者各自的身体特点，充分利用已知信息，快速而准确地对每一位患者用药。

综上所述，我院VALP血药浓度在有效血药浓度范围内的比例较低，仅达半数。因此，未来患者不良反应的发生率仍在一个较高风险的范围内。我院医师应积极重视，采用个体化给药方案，合理解决临床使用VALP的问题。