寇盟，蔡幸婷，李达谅

（福建师范大学生命科学学院，福建 福州 350117）

cGAS-STING信号通路作为先天免疫重要的组成部分，在抵抗病原体的入侵过程中发挥着重要的作用。cGAS通过识别病原体DNA激活先天免疫反应，产生一系列抗病毒作用因子，从而抵御病毒感染[1]。越来越多的证据表明，cGAS的过度活化是自身免疫炎症性疾病发生的诱因。细胞中DNA主要存在于细胞核和线粒体中，在某些病理条件下，自身DNA进入细胞质并在细胞质中积累，从而持续性激活cGAS-STING信号通路，诱发自身免疫性疾病的发生[2]，而抑制cGAS-STING级联反应可以缓解自身免疫性疾病患者的症状。研究表明，巨噬细胞处理坏死的肿瘤细胞过程中，巨噬细胞cGAS-STING通路应答肿瘤细胞DNA，激活机体抗肿瘤免疫反应。此外，cGAS-STING和细胞衰老、癌症之间的调控关系已相继被揭示[3,4]。因此，开发调控cGAS-STING信号通路的小分子药物对病毒感染、自身免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗具有重要意义。本综述总结了近年来靶向调控cGAS-STING信号通路的小分子化合物抑制剂及激动剂，为靶向cGAS-STING通路的临床用药提供借鉴。

1 cGAS-STING 信号通路

1.1 环GMP-AMP合成酶cGAS

cGAS属于核苷酸转移酶（Nucleotidyltransferase,NTase）家族，包含1个核苷转移酶结构域和2个DNA结合结构域，其中核苷酸转移酶结构域是cGAS识别DNA并催化产生2’3’-cGAMP的必需结构域[5]。在没有DNA刺激的情况下，cGAS以自我抑制的状态存在，当细胞质中出现异常的dsDNA分子时，包括DNA病毒以及逆转录病毒的核酸或者细胞核及线粒体损伤产生的DNA，cGAS会与其结合，形成一个2∶2的复合物[6]。这导致了cGAS活性位点的构象改变，从而诱导转化三磷酸鸟苷（GTP）和三磷酸腺苷（ATP）形成2'3'环GMP-AMP（cGAMP）[7]。……