高晓娟，娜斯拜·阿卜杜瓦哈普，马晓玲，王鲁娟，王 飞，李江伟†

(1. 新疆大学 生命科学与技术学院，新疆生物资源基因工程重点实验室，新疆乌鲁木齐830046；2. 新疆优迈生物技术有限公司，新疆 乌鲁木齐830011 )

0 引言

蛋白质作为生物体内最重要的一类生物大分子物质，因其具有特异性高、用药剂量低、生理活性强等特点，目前被广泛地作为药物用于人类疾病治疗．但由于分子量大、抗原性强、具有毒副作用多等缺点，限制了其在临床上的使用[1,2]．因此大量小分子蛋白或基因工程肽类药物相继被开发应用．然而，由于这些小分子蛋白或多肽分子尺寸减小，通常会迅速从体内清除，导致其血浆半衰期缩短[3]．因此，通过蛋白质工程技术来提高蛋白药物的体内半衰期，已成为当今蛋白药物研发的重点方向[4]．治疗性应用通常需要缓慢的药物清除速率，以避免高剂量和频繁给药对病人带来的生理上的病痛及经济上的负担．目前已经开发出各种方法来延长这些小分子蛋白在体内的血浆半衰期．例如将聚乙二醇链与小分子蛋白进行化学偶联，通过增大表观分子量来提高其半衰期[5,6]．另一种改善小蛋白药代动力学的方法是将蛋白质与人血清白蛋白（Human Serum Albumin，HSA）进行基因融合[7,8]．融合后的重组蛋白分子量显著增大，减少了肾小球的滤过作用．此外，当白蛋白被溶酶体吞噬时，由于新生儿Fc受体（FcRn）介导的再循环机制使其避免被降解的命运，进一步延长了融合蛋白的血浆……