冯晓丽 任晓峰

1.昆明医科大学 云南 昆明 650500 2.中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室&中国科学院昆明动物研究所 云南 昆明 650223 3.中国科学院大学昆明生命科学学院 云南 昆明 650204

导言

“应激”一词源于英文“stress”，原意为“紧张、压力、应力”，美国生理学家Cannon首先对应激进行研究，认为机体应激时会进入“战斗或逃跑”的状态，即机体在遇到挑战或危险的情况下，常产生肾上腺髓质分泌增加和交感神经兴奋现象，表现为心率和呼吸加快，心搏增加，脾脏缩小，肝糖原释放，瞳孔扩大，皮肤和内脏的血管收缩，血液由这些部位向肌肉和脑部转移，使机体处于战斗或逃跑状态。加拿大病理专家Selye提出了应激学说，并将其定义为机体对外界或内部的各种异常刺激所产生的非特异性应答反应的总和，后为中国生理学家蔡翘翻译为“应激”。

抑郁症是一种以心境低落为主要特征的综合症，这种情绪障碍可能从轻度的情绪不佳发展到严重的抑郁，它有别于正常的情绪低落。任何人都可能在某些因素的影响下偶尔表现出短暂的情绪压抑、悲伤、忧伤、易发脾气等抑郁症状，但这并不等于患有抑郁症，只有在上述症状持续时间超过两周且影响社会功能时才能诊断为抑郁症。典型的抑郁状态表现为“三低”，即情绪低落、兴趣和活动性减低、自我评价降低。

抑郁症被证明与多种潜在因素有关，除遗传、社会心理和其他未知的因素外，主要包括应激的因素，Charles Nemeroff等人提出情绪障碍的“素质-应激假说”，即HPA轴由遗传和环境共同作用，并且是导致情绪障碍的关键部位，所以研究二者的因果关系可以给抑郁症的研究提供一个平台：如果应激确实能够引起抑郁，那么对抑郁症的研究就可以看作对应激神经生物后遗症的研究；同时，抑郁症的根本治疗就涉及到应激症状的治疗。

下文从3个角度具体阐述了应激和抑郁的关系：紧张性生活事件和抑郁，应激反应系统的HPA轴和抑郁，应激相关弥散系统神经递质(如5-羟色胺、去甲肾上腺素)和抑郁。

1 紧张性生活事件和抑郁

近年来，作为一种最常见的应激源，紧张性生活事件和抑郁的关系研究成绩斐然。对紧张性生活事件及其严重程度的量化，从简单的列举法发展为情景式测量，制定应激事件相关量表，而后者是通过采访的方式来实现的。这种方法要求大量的访谈、详细的调查，包括对生活事件的内容、发生时间、特点等都作很仔细的调查记录[2]。研究者将紧张性生活事件定义为有始有终，且有消极或不利影响的具体事件。研究表明，紧张性生活事件和抑郁之间存在因果关系：与控制组相比，抑郁患者在发病前经历紧张性生活事件水平更高；紧张性生活事件在抑郁病人当中是正常人的2.5倍；80%的抑郁患者发病前经历过紧张性生活事件[2]。而且紧张性生活事件的严重程度和数量和抑郁呈线性相关，即紧张性生活事件越多，越严重，抑郁的发病率就越高。

以上证明了紧张性生活事件的量和严重程度对抑郁发病的影响，那么生活事件的短期及长期影响又是怎样的呢？已有研究证明紧张性生活事件发生后的3周-1个月之内即可引发抑郁[2]。关于紧张性生活事件对抑郁发病的长期影响的研究并不多，而且大多集中于早年创伤性生活事件与成年后抑郁症发病率的关系，其中Kessle的研究表明创伤性体验只对早期的抑郁发作起作用[3]。

紧张性生活事件本身可以看作是一种急性应激，而有研究者证明，相对于急性应激而言，慢性应激能更加准确地预测抑郁症状[4]。慢性应激是指持续时间超过12个月的应激，它往往是紧张性生活事件的结果，所以有研究开始把慢性紧张作为生活事件和抑郁症之间的一个中介因素，这些研究表明，紧张性生活事件所造成的结局(慢性紧张)可以解释生活事件对抑郁症的绝大多数效果。例如：失业对抑郁症的影响很大程度上受到失业所带来的财政紧张的调节，而丧偶对抑郁症的产生是否起作用在相当程度上受到丧偶后孤独感的影响[6]。但是慢性紧张与抑郁症研究中有时很难区分应激源和抑郁情绪谁先出现，这造成研究结果的可解释性差，所以控制组的设置对此类研究很关键。

而且，应激的种类也很重要，并不是所有的应激源都有同样的可能导致抑郁反应，那么哪些种类的应激源更容易诱发抑郁反应呢？研究者将目光集中于一种叫做“失去”的应激源上，包括亲人丧亡、与亲人的分离、失去自尊、或者某种角色或独特的想法等。这种应激源比其他种类的应激源更普遍更频繁地出现在抑郁发作之前[7]。

以上内容还不能明确回答应激是否能引发抑郁的问题，因为上述研究数据只是提示性的。以下部分搜集了神经生化及内分泌的实验证据来证明这个问题。

2 应激系统中的HPA轴和抑郁

从Sachar的研究发现抑郁症患者的血浆皮质醇浓度和其分泌节律的病理变化时起，抑郁症的机制研究就由单胺系统转变为HPA轴[13]。HPA轴是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的简称，在平静状态下，下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(ACTH)受生物节律的调节，白天释放水平较高，清晨之前分泌达到最高峰，夜晚逐渐下降。促肾上腺皮质激素(CRH)和皮质醇的分泌节律与此同步。

而在应激状态下，下丘脑室旁核相关神经元分泌ACTH和血管升压素增多，这两种激素可与垂体前叶细胞表面的特异性受体结合并激活这些受体，使垂体细胞分泌CRH。CRH通过血液循环被运送到肾上腺皮质，结合并激活相应受体，促使糖皮质激素(GC，主要是皮质醇)的分泌。GC对于机体物质代谢的调节有重要作用，可以提高神经系统的兴奋性，在应激过程中参与提高机体耐受性。在正常机体中，下丘脑和垂体神经元及其他脑区广泛存在GC受体，GC大量分泌后，可通过血液的运输与这些受体结合，启动HPA轴本身的负反馈抑制，从而减少ACTH的分泌；同时，CRH的受体也存在于ACTH神经元上，起负反馈的作用，抑制ACTH的过量分泌，最终使的浓度维持在一稳定水平。

在长期慢性应激的情况下，下丘脑持续处于激活状态，使得ACTH过量分泌，导致GC水平异常增高，地塞米松抑制不能。(地塞米松抑制试验：地塞米松是一种人工合成的肾上腺皮质激素，给正常个体注射地塞米松，会引发负反馈抑制作用，从而抑制HPA轴的分泌，但在抑郁患者当中这种负反馈机制受损)。

对于抑郁患者，不论在安静状态还是在应激状态下，都表现出皮质醇水平过高的症状，地塞米松抑制不能_要达到正常程度的抑制，必须给他们注射更高剂量的地塞米松。那么应激激素系统紊乱是病原性(作为抑郁症的病理生理成分)的还是继发性(抑郁发病前或伴随抑郁的焦虑和紧张的结果)的呢？Wong推断前者成立，因为抑郁病人HPA轴的过量活动一直持续，他认为这种状态是独立于病人所能意识到的应激之外的，所以不可能是焦虑和紧张导致的[14]。但是，这并不能够令人信服，其他研究者从抗抑郁药的角度出发，给出了比较理性的证据。

抗抑郁药治疗能使HPA轴活动正常化。各种不同的抗抑郁药，包括5-羟色胺氧化/重吸收抑制剂、去甲肾上腺素重吸收抑制剂等都可以增加GC受体基因的表达及GC在脑内与受体的结合量，从而增强HPA轴的负反馈活动，降低其过量的活动，而且抗抑郁药见效时间与GC含量改变的时程一致[15]。但也有研究者证明，5-羟色胺氧化/重吸收抑制剂并不能增加GC受体的表达量，而是通过增加活化受体向细胞核内的转移量，增强HPA轴的负反馈活动，达到抗抑郁的效果[16]。

所以，大多数抗抑郁药对糖皮质激素受体基因表达或受体向核内转移的显著增强作用说明HPA轴的过度活动很可能是抑郁的病原性机制之一。不过，值得注意的是，抗抑郁药能使糖皮质激素受体含量升高的效应主要从动物实验得到证明，在人类身上尚无相关证据[17]。

3 应激相关弥散系统神经递质和抑郁

应激系统除了包括外周的HPA轴之外，其中枢部位涉及到脑干的中缝核和蓝斑核。这两种系统在应激及抑郁中的作用将在下文中分别介绍。

(1)5-羟色胺能系统在应激和抑郁中的作用。对猫的中缝核神经元的电生理研究表明，背侧中缝核的活动可受许多种应激源的影响，应激可以增加中缝核5-羟色胺的合成。实际上，在20世纪60年代，应激相关的研究就集中于应激源对脑中5-羟色胺水平和合成的影响。到了70年代，研究者将目光聚焦于抗抑郁药治疗之后，5-羟色胺水平随时间和不同脑区的变化。随着80年代5-羟色胺受体第一种亚型的确认，许多研究者把工作转向了各种急慢性应激源和应激激素对受体合成的影响[1]，至此，5-羟色胺系统研究与应激激素系统研究结下了不解之缘。

在20世纪60年代，研究者发现一种控制高血压的药物利血平可以使约20%的服用者产生抑郁。这种药物是通过干扰儿茶酚胺和5-羟色胺摄入突触囊泡从而耗竭中枢神经系统的儿茶酚胺和5-羟色胺[11]。同时发现，在一些抑郁病人患者的脑脊液中5-羟色胺酸(可反映5-羟色胺代谢功能水平)浓度显著降低，因此5-羟色胺系统代谢与抑郁的关系就被提到日程上来。

现在比较公认的抑郁症神经生化机制之一是5-羟色胺假说——抑郁症是由于脑内5-羟色胺功能下降所致[8]，用能选择性影响5-羟色胺传递的色胺酸耗竭剂可使血液中色胺酸含量大大下降，并且诱发出抑郁症状，而这种功能不足可以被抗抑郁药所逆转。目前市场上两大类抗抑郁药——单胺(主要是5-羟色胺)氧化抑制剂和单胺重吸收抑制剂都是通过提高5-羟色胺能递质传递的效率起到抗抑郁的作用。 “色胺酸耗竭”策略可证明5-羟色胺系统变化能够导致抑郁。由于某些氨基酸会与色胺酸(5-羟色胺合成的重要前体物)竞争由血液流向中央神经系统的通路，从而导致中央神经系统色胺酸的缺乏，进而使脑内5-羟色胺水平降低。对于正常人来说，这一策略会导致情绪低落；对于症状已经得到缓解的抑郁症患者，同样可以诱发出情绪低落，而且在之后一年的时间里复发率显著增高[9]。

在一些抑郁病人中发现5-羟色胺受体功能紊乱的现象，把研究者的目光吸引到5-羟色胺受体功能变化对抑郁的影响。有人提出抑郁症的5-羟色胺受体假说——抑郁症患者某种关键的单胺受体出现了异常，而受体的异常是由于单胺递质的减少引起的，递质减少代偿性引起受体上调。选择性5-羟色胺再吸收抑制剂能导致5-羟色胺自身受体功能下降，增加突触间隙5-羟色胺浓度，消除抑郁症状[10]。

人类抑郁症患者的临床证据表明患者脑内中缝核的受体与5-羟色胺结合普遍减少，不论是突触前还是突触后。不过由于在人类当中高度选择性的5-羟色胺1A型受体激动剂还未被发现，所以5-羟色胺受体功能的病理变化是抑郁症的病理生理组成成分之一的证据多来自动物实验。给强迫游泳和习得性无助的模型动物5-羟色胺1A受体高度选择性激动剂之后，观察到抗抑郁的效果[9]。但是，考虑到突触前也存在5-羟色胺1A受体，如何证明这种效果是通过5-羟色胺与突触后受体结合而产生的？ Gross等人通过敲除小鼠海马和皮层的5-羟色胺1A受体基因，使5-羟色胺1A受体在上述脑区中特异表达，发现小鼠海马和皮层非5-羟色胺神经元的突触后5-羟色胺1A受体耗竭即可引发焦虑样行为，而不需要对中缝核内的突触前5-羟色胺1A自身受体进行操作[12]。

(2)去甲肾上腺素在应激和抑郁中的作用。下丘脑内含ACTH的神经元对蓝斑去甲肾上腺素能神经核团有下行兴奋性投射，脑脊液皮质醇增多时，通过激活下丘脑ACTH神经元，最终使脑干的蓝斑核释放去甲肾上腺素增多。蓝斑系统的激活同样可以增强HPA轴的活动，使皮质激素分泌增多。

在20世纪60年代，研究者就提出抑郁症的儿茶酚胺假说——抑郁症是由于脑内儿茶酚胺，尤其是去甲肾上腺素的缺乏引起的。例如，Wong的研究发现抑郁患者的脑脊液中去甲肾上腺素水平一直高于正常人。患者在睡眠过程中仍表现出这种去甲肾上腺素能系统的紊乱与应激无关，故这种紊乱是抑郁依赖而非应激依赖性的[14]。而且几乎所有在临床上有效的抗抑郁药都能够增加细胞突触间隙的去甲肾上腺素含量，产生抗抑郁的效应[10]。所以，去甲肾上腺素能系统功能的紊乱亦被认为是抑郁症的病原性成分之一。

4 小结

应激是否能引发抑郁，换个说法，就是应激是否能引起脑功能紊乱，而这种脑功能的变化被认为是抑郁症的机制。首先，应激能引起促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的过度分泌；其次，在应激状态下，最初5-羟色胺代谢增强和去甲肾上腺素含量升高，但持续的应激能引起5-羟色胺和去甲肾上腺素的耗竭。这些发现证明持续存在的应激能够引起5-羟色胺能和应激激素系统的变化，而这些变化与抑郁症患者脑内发生的变化类似[9]。

应激诱发的抑郁有其复杂的起始及中间过程，最终导致相关的基因表达异常，而特定蛋白质的表达异常反过来又会使抑郁的起始及中间过程加重，所以通过应激入手，研究抑郁的发病机制及有效的早期诊断手段意义重大。在啮齿类身上所建的抑郁动物模型已发挥了不可替代的作用，但是其中存在的诸多问题仍然考验着抑郁症的研究者们。