魏长青 施小东

摘要：本文结合中药及天然药物研究的具体技术要求，对中药新药工艺方面的变化及相关要求进行了梳理和思考，提出在中药工艺研究过程中应关注的要点，对重点问题以及新的要求进行了分析，以期对中药新药的工艺和质量控制研究提供有益的参考。

1引言

国家食品药品监督管理局在2007年10月1日正式颁布实施了《药品注册管理办法》，并于2008年1月7日发布《中药注册管理补充规定》。新办法和补充规定在管理思路、注册分类、新药范畴等方面均发生了较大变化，增加了审评审批时申请人按批准的质量标准中工艺生产、药品监督部门现场检查、省药检所检验（不是复核）的“三合一”制度，抽取样品从“静态”变为“动态”，取消了试行标准等等。

新法规体现了严格药品注册审批、科学监管的基本理念，鼓励创新，强化责任意识，加强药品研发的真实性核查，以保证上市产品的安全有效。新法规的变化对中药新药的研究提出了许多新的挑战。补充规定体现了尊重中医药特点和规律。

2中药新药研究中工艺研究方面的变化

2.1关于工艺方面申报资料的变化

新办法较原办法，在正文中增加了生产现场检查及“三合一”的内容、在附件一：《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》12号资料中增加了“工艺验证资料”的要求。同时，在申报资料也改变了原办法中申报生产时不报工艺研究资料带来的弊病，新办法中一般应报送1～33号资料，而原办法中一般应报送资料1～6，15～17，29～33，无12号工艺研究资料等。

2.2生产现场检查及“三合一”制度

新办法在工艺方面的最大改变是对于申报生产的品种增加了生产现场检查及“三合一”制度。体现在第二节的新药生产中第60、61、62、64、65条。对于申报生产的药品，经国家食品药品监督管理局药审中心技术审评后符合规定的，药品审评中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家药品认证管理中心。申请人向国家药品认证中心提出现场检查的申请，药品认证中心组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品，送药品检验所检验，并在完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交国家药品审评中心。国家药品审评中心根据审评意见、现场检查结果、生产现场检验报告三者的结果进行综合审评，做出技术综合审评意见，连同有关资料报送国家局进行审批。

2.3明确临床试验用样品应为生产规模样品

较以往法规，补充规定首次规定临床试验所用样品一般应采用生产规模的样品。正如第十六条规定，非临床安全性试验所用样品，应采用中试或中试以上规模的样品。临床试验所用样品一般应采用生产规模的样品;对于有效成分或有效部位制成的制剂，可采用中试或中试以上规模的样品。这一要求，考虑了工艺不同规模之间的差异，使上市药品与临床研究用样品最大可能保持一致，从而避免了临床研究与上市样品“两回事”的现象。

2.4临床试验期间工艺改变

不少药品批准临床后，存在这样那样的问题，甚至生产难以实施。根据实际情况，第二十条规定，临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。关于中药变更的有关技术要求，可参照以后公布的相关要求执行。强调的是凡变更后对有效性、安全性可能产生影响的，均需要提出补充申请。

3中药工艺研究方面要求变化的思考

3.1工艺设计时应注意资源的可持续利用和对环境保护的影响

中药新药工艺研究选择时要特别注意工艺的合理性，特别是在研究选择提取纯化工艺时注意尽可能避免造成药材资源浪费的工艺。还要特别关注所选工艺对环境保护的影响，谨慎使用有机溶剂，特别要考虑有机溶剂残留的危害，关注对环境造成的污染。避免使用ICH规定的应避免的第一类溶剂（苯、四氯化碳）和应限制的第二类溶剂（氯仿、甲醇），对于第三类溶剂，属低毒溶剂，如：乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇等不限制使用，但需要對有溶剂残留量进行限量控制。

3.2加强工艺研究及工艺验证

新办法增加了工艺验证的要求，并且将临床试验用样品规定应用大生产规模生产，这样从法规层面对上市产品与临床研究用样品的一致性有了保障。尤其是注册上市前现场检查动态抽样，从终端对工艺研究提出了要求。工艺研究一般要经过实验室小试、中试放大、大生产，工艺验证贯穿其中。一般在小试阶段要考察完成影响产品质量的关键工艺及影响因素，优化工艺条件，确定基本合理的工艺参数范围。

3.3提高工艺研究对质量控制重要性的认识

中药材为中药制剂的主要原料，新法规明确中药提取物、有效成分、有效部位也可用作复方制剂处方投料。加强对药材源头的控制包括前处理过程的控制，加强对工艺过程的动态监控，有利于制剂质量的稳定、均一。药材的前处理包括鉴定与检验、炮制与加工。鉴定与检验的依据为法定标准。工艺研究首先应从源头明确药材的基源、产地、炮制工艺等开始。

4结语

新的《药品注册管理办法》和《中药注册管理补充规定》的实施，对中药新药研究提出了许多新的要求和挑战。中药新药研究必须关注工艺对产品质量的影响，通过工艺研究制订中间体质控指标。工艺研究应考虑实验室与中试、大生产的衔接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。申报资料应提供详细的工艺研究过程和工艺验证过程，明确制备工艺条件、参数，明确设备情况等。本文重点从中药新药工艺研究方面的变化和要求进行了分析，从工艺研究与验证、相关申报资料要求、工艺研究关注点等方面进行思考，期待在中药新药研究和审评实践中不断积累完善。

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