郭璇熙 曲立文

大连大学医学院 辽宁 大连 116622

中国是癌症大国，发病率在世界居于中等水平，肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、结直肠癌等发病率较高，[1]虽然手术在目前仍是治愈癌症的最主要的方法，但在手术后要配合一定的放疗和化疗。放疗与化疗会使患者在治疗过程中产生痛苦等一系列副作用并且肿瘤异质性等因素会严重危害肿瘤治疗效果。但中药的治疗方法温和可以贯穿始终，在提高身体免疫力，抵抗力方面对患者大有裨益。

重楼为百合科植物云南重楼或七叶一枝花的干燥根茎，是“淳六味”品种之一，主要分布于我国云南、四川、贵州[2]等地区，近些年来，医学领域对重楼研究发现，重楼的提取物皂苷具有抗肿瘤、抗感染、止血、抗血管生成、脏器保护、抗骨质疏松、抗氧化等多种药理作用，其中抗肿瘤作用机制得到了最广泛深入的研究[3]。目前重楼的提取物起到主要作用的有重楼总皂苷、重楼皂苷Ⅰ、重楼皂苷Ⅵ、重楼皂苷Ⅶ、重楼皂苷D等，本文将根据重楼皂苷不同分类对目前肿瘤的有效作用效果进行综述。

一、重楼总皂苷

重楼总皂苷是癌症治疗的主要有效物质[4]在多种癌症的迁移侵袭、抑制、凋亡等途径和提高癌细胞放射敏感性有明显的作用。

目前有研究[5]发现重楼总皂苷能够明显降低LiCl诱导的MKN-45细胞中MMP-9的表达水平，下调VEGF、COX-2 mRNA和蛋白水平；上调LiCl作用位点GSK-3βmRNA和蛋白表达水平来达到抑制胃癌细胞迁移和侵袭的目的。同样发现在胃癌MKN-45细胞重楼总皂苷可以上调中的caspase-3、caspase-8蛋白和Fas，FasL蛋白表达明显增高的表达来引起胃癌细胞的凋亡使得胃癌细胞大部分停止在s期[6]，在肺癌细胞A549中可以促进Caspase-3的表达，并且下调Bcl-2的表达相关来明显诱导肺癌细胞凋亡[7]，并且随药物浓度提高肺癌细胞A549明显停滞在s期[8]。在配合放疗治疗过程中，重楼总皂苷可以提高对肝癌HepG2细胞放射敏感性，呈浓度依赖性明显抑制肝癌细胞的增殖。

二、重楼皂苷Ⅰ

重楼皂苷Ⅰ是重楼提取物之一的小分子单体，经研究表明主要通过诱导细胞凋亡进行抗肿瘤治疗，还可以针对某些癌细胞增加体外放射敏感程度。

大量文献表明重楼皂苷Ⅰ主要以引起与细胞凋亡有关的蛋白上调或者下调来诱导癌细胞的凋亡且呈浓度依赖性，主要有结肠癌细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌、肝癌等[9][10][11][12]。其中结肠癌HCT116[9]和乳腺癌 MCF-7[10]通过对Bcl-2和Bax蛋白的下调和caspase-3蛋白的下调使得凋亡抑制了细胞生长。对于人肝癌细胞株SMMC-7721，不仅重楼皂苷Ⅰ对凋亡蛋白家族有作用效果还可以下调调控细胞周期的Cyclin D1和Cyclin E来起到使细胞周期阻滞在G0/G1的作用[12]。而且，对于一些癌细胞，重楼皂苷Ⅰ可以直接作用于线粒体来开启细胞凋亡的通路而不是完全依赖凋亡蛋白家族.有研究发现重楼皂苷Ⅰ可直接引导线粒体的碎裂[13]，重楼皂苷Ⅰ在诱导肺癌NCI-H661细胞凋亡时并没有完全依赖于caspase家族，并且发现荧光标记的线粒体随浓度增高而逐渐减少。有研究表明[14][15]，在放疗、化疗的治疗中配合重楼皂苷Ⅰ可以明显提高肺癌和胰腺癌的放射敏感性，调节凋亡蛋白或者凋亡抑制因子细胞周期引起G2/M期阻滞来增敏。在肝癌HepG2细胞中，重楼皂苷Ⅰ可以通过免疫途径，通过上调TNF-α起到抗肿瘤的作用[16]。

三、重楼皂苷Ⅵ

重楼皂苷Ⅵ目前主要通过ROS引起某条信号通路从而促进细胞凋亡[17][18][19]，也可抑制癌细胞迁移和侵袭达到抗肿瘤的目的。

对于肝癌HepaRG细胞[19]，重楼皂苷Ⅵ可以促进活性氧的含量，引起线粒体膜电位去极化使得细胞阻滞在s期，还可诱导细胞色素c释放并激活Fas、caspase-3、caspase-8、caspase-9和PARP蛋白引起细胞凋亡。

对于结肠癌细胞HCT-116、HT-29[20]，重楼皂苷Ⅵ通过控制E-cadherin表达增多和N-cadherin的表达降低，从而有效抑制EMT的发生进而抑制结肠癌细胞增殖、迁移和侵袭。

四、重楼皂苷Ⅶ

在目前研究中，重楼皂苷Ⅶ不仅与其他提取物一样可以通过凋亡蛋白引起癌细胞凋亡还可以促进断裂耐药肿瘤细胞DNA从而抑制肿瘤起到抗肿瘤的作用[21]。

重楼皂苷Ⅶ一般与其他物质共同作用，可以提高抗肿瘤的目的。重楼皂苷Ⅶ与顺铂以适当比例相配可以通过内质网途径是caspase-3基因的表达上调从而显著提高卵巢癌细胞凋亡率[22]。重楼皂苷Ⅶ与二氧化硅纳米复合体通过下调Bal-2蛋白，上调caspase-3蛋白来激活细胞凋亡途径且随浓度升高耐药的卵巢癌细胞早期凋亡百分比也逐渐增高[23]。

五、重楼皂苷D

重楼皂苷D是重楼体外抗肿瘤作用较好的活性物质[24][25]，具有良好的诱导耐药癌细胞凋亡作用，还可以提高其他药物作用效果更好的达到抗肿瘤目的。

具有多药耐药的R-HepG2细胞中，楼皂苷D可以使线粒体更加肿胀并更深入使线粒体膜去极化[26]，释放更多凋亡诱导因子或者产生H2O2，释放细胞色素c和凋亡诱导因子[27]从而引导肝癌细胞的凋亡。

有研究发现[28]，重楼皂苷D不仅可以抑制癌细胞生长还可以配合现有的顺铂药物进一步提高药物活性有效阻滞卵巢癌的生长。

重楼皂苷 作用 肿瘤重楼总皂苷 提高癌细胞放射敏感性 肝癌、肺癌、胃癌促进细胞凋亡重楼皂苷Ⅰ 提高癌细胞放射敏感性 结肠癌、乳腺癌、促进细胞凋亡 宫颈癌、肝癌重楼皂苷Ⅵ 促进细胞凋亡 肝癌、结肠癌重楼皂苷Ⅶ 提高现有抗癌药物活性 卵巢癌逆转肿瘤细胞多药耐药性重楼皂苷D 提高现有抗癌药物活性 肝癌、卵巢癌逆转肿瘤细胞多药耐药性

六、展望

目前对于重楼的化学成分研究发现，其主要的化学成分是皂苷类，且目前发现皂苷类成分有121种，研究也发现重楼皂苷对于多种肿瘤治疗效果良好[29]。目前在临床上不仅应用于止血镇痛，更多倾向于肿瘤治疗。以往的肿瘤治疗预后效果不是很好是因为肿瘤细胞能够的快速增殖并容易获得抗药性成为耐药癌细胞或者多药耐药癌细胞[30]。重楼皂苷的提取物不仅可以抑制癌细胞的增殖还可以逆转肿瘤细胞多药耐药性，帮助目前现有的肿瘤治疗药物发挥更好的作用。如今，肿瘤治疗开始应用中西医结合治疗，用中药来缓解患者治疗后的副作用，提高治疗效果等。重楼皂苷极富有药用价值，目前对于重楼皂苷抗肿瘤的研究越来越多，相信会发现重楼皂苷更多抗肿瘤作用。