李丽娜，赵洪雯，孙 岩，申兵冰，刘宝莲，潘乾广

(1.重庆医科大学附属第三医院肾内科，重庆 401120；2.陆军军医大学附属西南医院肾内科，重庆 400038)

据估计，全世界有20亿人感染了乙型肝炎病毒(HBV)，约3.5亿人终生感染，HBV感染已成为一个严重的全球性公共卫生问题[1]。慢性HBV感染常合并慢性肾脏疾病，在我国发生率为6.8%～20.0%[2-4]。目前，对慢性肾小球肾炎(CGN)合并慢性HBV感染患者的治疗尚存在很多争议。一方面糖皮质激素具有抗炎和抑制免疫细胞等作用，可减轻慢性肾脏损伤[5]；另一方面糖皮质激素可能导致HBV复制活跃、HBV再激活而加重蛋白尿和肾功能损害。因此，对CGN合并慢性HBV感染患者给予免疫抑制治疗的同时为防止病毒再活动致肝衰竭，即使HBV DNA载量低于检测下限、肝功能正常仍需使用肾脏安全性较好的药物抗病毒治疗[6-7]。目前，临床被批准用于慢性HBV感染抗病毒治疗的药物主要为干扰素及核苷(酸)类似物两大类，其中核苷(酸)类似物主要包括替比夫定(LdT)、拉米夫定(LAM)、恩替卡韦、阿德福韦酯和替诺福韦酯，其共同特点是能长期抑制HBV的复制、控制病情发展并改善肝脏纤维化。以上5种核苷(酸)类似物对肾小球滤过率的影响却各不相同。GANE等[8]研究表明，代偿期和失代偿期肝硬化患者长期给予LdT治疗与肾功能的持续改善相关，特别是用于肾损害风险增加的患者中，LAM和恩替卡韦长期应用后对肾功能无明显影响[8-9]，而阿德福韦酯和替诺福韦酯则可能会损害肾功能[10]。目前，关于抗病毒联合糖皮质激素治疗此特殊人群疗效的相关文献报道较少。本研究评估了LdT或LAM联合糖皮质激素治疗CGN合并慢性HBV感染患者的安全性和有效性，旨在为此人群的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取2011年11月至2015年11月陆军军医大学附属西南医院收治的CGN合并慢性HBV感染患者337例，其中使用LdT或LAM 52例，排除治疗前24周内使用过其他抗病毒制剂1例，随访不足16个月3例，最终纳入患者48例，其中男30例，女18例；年龄14～66岁；免疫球蛋白A(IgA)肾病19例，局灶节段型肾小球硬化3例，系膜增生性肾小球肾炎15例，狼疮性肾炎1例，紫癜性肾炎3例，微小病变2例，膜性肾病5例；给予LdT治疗28例(LdT组)，给予LAM治疗20例(LAM组)。本研究符合陆军军医大学附属西南医院伦理委员会制定的伦理标准。

1.1.2纳入标准 (1)经临床和肾穿刺病理检查确诊为肾小球疾病，长疗程使用糖皮质激素治疗，且合并慢性HBV感染患者；(2)使用LdT或LAM抗病毒治疗的慢性HBV感染患者，慢性HBV感染定义为HBV表面抗原和(或)HBV DNA阳性大于6个月，伴或不伴谷丙转氨酶(ALT)升高；(3)HBV DNA载量为0～108U/mL，ALT、谷草转氨酶(AST)低于5倍正常高限。

1.1.3排除标准 (1)乙型肝炎(乙肝)相关性肾炎；(2)合并丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎或艾滋病；(3)治疗前24周内使用过α-干扰素、胸腺肽或其他抗病毒制剂；(4)治疗前合并肝硬化、肝癌等；(5)严重感染；(6)其他脏器严重疾病者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 2组患者均予以激素治疗CGN，晨起顿服醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，批号：111208)0.8～1.0 mg/(kg·d)，最大剂量为80.0 mg/d，逐渐减量，同时给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、护胃、抑酸和补钙等辅助治疗。LdT组口服LdT(商品名：素比伏，北京诺华制药有限公司，批号：X0137)600 mg，每天1次。LAM组口服LAM(商品名：贺普丁，葛兰素史克，批号：08120031)100 mg，每天1次。肾功能异常患者根据肾功能情况调整剂量。疗程1年以上。

1.2.2观察指标 (1)分别于治疗前及治疗后1、4、8、16个月复查2组患者24 h尿蛋白定量、血清清蛋白(ALB)、ALT、AST、HBV DNA载量、血清肌酐(SCr)和肾小球滤过率估计值(eGFR)等。(2)记录2组患者中肌酸激酶高于正常值10倍或严重肌病例数。(3)观察2组患者病毒再活动情况，注意HBV DNA持续稳定患者HBV DNA升高大于或等于2 U/mL或基线HBV DNA阴性转为阳性且大于或等于100 U/mL者，缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 U/mL者[11]。(4)记录2组患者eGFR，依据美国肾脏病指南：eGFR=[186×SCr-1.154×年龄-0.203×(0.742女)][12]。

2 结 果

2.12组患者一般资料比较 2组患者性别、年龄、随访时间，以及治疗前SCr、eGFR、24 h尿蛋白定量、ALB、ALT、AST、HBV DNA等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.22组患者治疗前后观察指标比较 与治疗前比较，2组患者治疗后eGFR均有所变化，但差异无统计学意义(P>0.05)；SCr、ALT、AST均无明显变化，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后16个月24 h尿蛋白定量、ALB均明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)；LdT组患者治疗后HBV DNA载量明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；LAM组患者治疗后HBV DNA载量无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。2组患者均未发生肌酸激酶升高、肝功能衰竭等不良反应。

表2 2组患者治疗前后观察指标比较或M(P25,P75)]

3 讨 论

CGN合并慢性HBV感染患者常需使用长疗程糖皮质激素治疗。糖皮质激素的使用，一方面抑制机体的免疫系统导致病毒复制增加；另一方面可通过刺激HBV转录增加HBV增强子的表达，导致病毒DNA复制及RNA转录增加。当激素减量时患者免疫功能恢复，体内记忆T淋巴细胞增殖转化为细胞毒性T淋巴细胞，使大量肝细胞受到破坏，导致肝衰竭，甚至死亡[13]。因此，在CGN合并慢性HBV感染患者使用免疫抑制治疗的同时必须联用抗病毒药物。

LAM是全球使用最广泛的核苷(酸)类似物。LEAW等[14]研究表明，HBV表面抗原阳性且正接受化疗的淋巴瘤患者给予LAM治疗后无一例患者发生HBV再激活至肝衰竭死亡，而未抗病毒治疗组患者中32%的患者发生了HBV再激活，且因重型肝炎导致死亡的患者占13.2%。本研究结果显示，2组患者均未出现HBV再活动，说明在免疫抑制治疗同时给予抗病毒治疗是非常有必要的。但长期使用LAM会导致酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸变异，从而使病毒耐药率逐渐累积，导致肝功能恶化[15]，因此，迫切需要使用更安全、有效的核苷(酸)类似物。对单纯慢性HBV感染患者无论是HBV DNA的抑制还是ALT的正常化，LdT均优于LAM，且LdT对单纯慢性乙肝患者具有肾功能保护作用[16]。

本研究对CGN合并慢性HBV感染患者给予长疗程激素治疗，同时对比了LdT和LAM的抗病毒疗效。结果显示，LAM治疗前后HBV DNA载量无明显改变。有研究表明，对单纯慢性乙肝患者采用LAM治疗可使HBV DNA载量显著下降[17]。本研究可能因使用激素导致LAM组患者抗病毒疗效欠佳，因此，对此特殊人群采用抗病毒方案LAM并非优选。本研究结果显示，LdT组患者治疗后16个月HBV DNA载量明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，与对单纯慢性乙肝患者使用LdT抗病毒治疗的疗效一致[18]。因此，CGN合并慢性HBV感染患者免疫抑制治疗中使用LdT抗病毒的疗效较LAM显著。

对CGN合并慢性HBV感染患者肾功能的维持是一个重要的安全问题。有研究表明，LdT可改善单纯慢性乙肝患者eGFR，改善其肾功能[19]。LdT改善肾功能的机制尚不清楚，可能是通过直接增加肾小球血流或改善肾小管功能而提高肾功能[20]。本研究结果显示，2组患者治疗前后eGFR比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与CGN患者的eGFR随病程进展而有所下降不符，可能与本研究样本量较少有关。

综上所述，本研究回顾性分析了LdT或LAM治疗需使用长疗程大剂量糖皮质激素免疫抑制治疗的CGN合并慢性HBV感染患者的安全性和有效性。2组患者均未出现HBV再活动，LdT在此特殊患者中的抗病毒效果显著优于LAM，采用LdT是CGN免疫抑制治疗合并慢性HBV感染患者抗病毒治疗的更优选择。