欧阳颖 董红 唐淑敏 周瑞瑜 张羚枚 阮扬皓

家族性噬血细胞综合征（Familial hemophago- cytic lymphohistiocytosis，FHL）是一种少见的常染色体隐性遗传病，以发热、脾大、血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白等为主要临床表现，并在骨髓、脾脏或淋巴结活检中可发现噬血现象。本病主要见于婴幼儿，多在2 岁以下发病。新生儿期发病少见，也有少数在妊娠中期或后期出现胎儿水肿及胎死宫内［1-3］。目前已确定与此综合征相关的4种基因缺陷，包括PRF1基因、UNCl3D 基因、STX11 基因、STXBP2 基因，其突变分别引起FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5 的发生。现报道1 例新生儿FHL-3 的诊疗经过及遗传学分析结果等方面的资料，并对相关文献进行复习，以提高对新生儿FHL的临床及基因诊断的认识。

1 临床资料

患儿，男，系G2P1，胎龄38+5周，因“孕母发热、胎儿宫内窘迫”于本院剖宫产出生，出生时羊水Ⅲ°浊，Apgar 评分1、5 分钟10 分。生后即出现发热、气促、呼吸困难。母孕史：流产1 次，孕期规律产检。36+2周B 超提示“胎儿右侧胸腔积液”。孕母产前1 天出现发热，最高38.5℃。

体格检查：T：37.6℃，P：170 次/分，R：80 次/分，SaO2：90%。双肺听诊呼吸音粗，右肺呼吸音减弱。腹部膨隆，肝右肋下4 cm，脾肋下5 cm。神经系统查体无异常。

辅助检查：血常规：WBC 16.82×109/L，N 1.22×109/L，Hb 115 g/L，PLT 34×109/L。生化：AST 152 U/L，ALT 16 U/L，TBIL 105 μmol/L，DBIL 41 μmol/L，总蛋白42.8 g/L，纤维蛋白原1.35 g/L。致畸四项、肝炎系列、结核杆菌抗体检测、MP-IgM、血培养、EB 病毒DNA 定量均阴性。胸部B 超：双侧胸腔积液声像。

诊疗经过：入院后即予保暖、低流量鼻导管吸氧、亚胺培南-西司他汀抗感染及监测生命体征等。患儿出现发热，热峰达39.3℃。入院第5 天出现大量瘀斑，脾脏进行性增大至脐下2 cm。复查血常规：WBC 9.99×109/L，N 0.64×109/L，Hb 91 g/L，PLT 13×109/L。生化：AST 69 U/L，ALT 18 U/L，TBIL 207.2 μmol/L，DBIL 183.5 μmol/L，总 蛋 白44.3 g/L，TG 3.05 mmol/L，纤维蛋白原0.88 g/L。NK 细胞活性3.6%（9.9-28.7%）；血清铁蛋白3，120.0 μg/L；IL6：51.4 pg/mL，IL10 ＞1，000 pg/mL，白介素2 受体57，420.0 U/mL。骨髓报告示：可偶见异型淋巴细胞及噬血细胞。按照“HLH-2004”诊断标准［4］，考虑噬血细胞综合征（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）。生后第7 天开始予小剂量激素甲强龙（2 mg/kg）输注，期间多次予以支持治疗。生后第12 天患儿体温降至正常。向患儿家属解释病情，家长放弃治疗，患儿于生后27天死亡。

基因突变分析：噬血基因系列提示：UNC13Dexon26、UNC13D-exon12 基因突变，突变位点为c.1055+1G＞A 和c.2448-13G＞A。父母均携带基因突变位点，父亲为c.1055+1G＞A，母亲为c.2448-13G＞A。本例患儿及其父母的基因测序结果见图1。根据临床表现及基因检测结果，最终诊断为FHL-3。

图1 患儿及其父母的基因测序结果

2 文献复习

计算机检索万方、Pubmed 数据库（建库至2020 年6 月）。中文检索词为“胎儿期水肿，新生儿，家族性噬血细胞综合征”，英文检索词为“Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis”，“newborn”，“nonimmune hydrops fetalis”。入排标准为：患儿确诊为新生儿FHL；有较完整的临床资料；排除非出生后1 周内发病的病例。最终纳入17 篇文献，与本例合并共25 例FHL 患儿。回顾性分析患儿的病例资料，见表1 及表2。

表1 本例患儿与文献中24 例患儿的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of this patient and 24 patients in the literature

3 讨 论

HLH 是一种以全身性组织细胞活化为特征的临床综合征，分为原发性和继发性两种类型。其中，原发性HLH 又称FHL，是常染色体隐性遗传疾病，多见于婴幼儿，死亡率较高，预后较差［1］。目前明确与FHL 相关的基因有PRF1 基因、UNCl3D基因，STX11 基因，STXBP2 基因［4］，其突变分别引起FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5 的发生。FHL-2 起病较FHL-3 更早，常伴有胎儿水肿或胎死宫内［10］。在25 例患儿中，3 例发生胎死宫内，11 例出现胎儿水肿，4 例出现腹水，1 例出现胸水。共有19 例行噬血细胞综合征相关的基因检测，其中17例检测到基因突变。11 例为PRF1 基因突变。4 例为UNC13D 基因突变。另有1 例STX11 基因突变，1 例STXBP2 基因突变。本例患儿为胎儿期发现胸腔积液并于新生儿期起病，基因确诊为FHL-3。患儿检测到c.1055+1G＞A 的错义突变可以影响UNC13D 基因Exon12 的正常剪接，而c.2448-13G＞A的错义突变可以影响UNC13D 基因Exon25 和Exon6 之间的正常剪接。以上两种突变曾被报道过，患儿的起病年龄在5 个月至7 岁之间，但明显晚于本例患儿。

本病的临床特点是发热、肝脾肿大、血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍等，其病理学表现为骨髓、肝、脾或淋巴结中检出巨噬细胞。25 例患儿中有20 例出现肝脾大，11 例出现水肿，9 例出现胸水或腹水，19 例存在血细胞减少，16 例存在噬血现象，10 例NK 细胞活性下降，18 例存在肝功能异常，15 例出现呼吸困难，12 例存在凝血功能障碍，13 例存在低纤维蛋白原血症，11 例存在高脂血症，12 例存在铁蛋白过高。胎儿水肿或胸腹水的发生率达70%，与先前的报道一致［14］。以往的经验认为胎儿期出现的水肿多与宫内感染、免疫性溶血等因素相关。但纳入本文中的25 例病例的病原学检查均为阴性，不支持宫内感染。另外新生儿期起病的FHL 与败血症的进程相似，易被误诊。因此若无明确病原体感染的患儿应考虑与FHL 相鉴别，并及早行相关检查及基因诊断，从而达到早期诊断，早期治疗的目的。

表2 本患儿与文献中24 例患儿的遗传及分子学特征

根据HLH-2004 指南［4］，噬血细胞综合征的治疗措施主要包括支持治疗、化学治疗及造血干细胞移植等。对于诊断为FHL 者，造血干细胞移植是唯一的根治手段，应在初始治疗后尽早行造血干细胞移植。25 例患儿中有8 例进行化疗，2 例进行了造血干细胞移植。本例患儿使用激素、人免疫丙种球蛋白等对症支持治疗，但因家长放弃治疗，未行造血干细胞移植。FHL 病情进展快，如不能得到及时有效的治疗，最终会走向死亡。25 例患儿仅1 例行造血干细胞移植后病情缓解，9 例未提及预后，15 例死亡。

综合我院病例及相关文献复习，对于胎儿期水肿、肝脾大等临床表现不典型的新生儿，对症支持治疗效果不显著的，应高度警惕HLH 并及早行基因诊断，对指导治疗、改善预后有重要意义。对于确诊基因突变的患儿，若父母有再生育要求，应提供遗传咨询及产前基因筛查，实现优生优育。