黎玉梅,宋 昱,温嘉童,曹洪玉,于大永,史丽颖

(1.大连大学生命科学与技术学院,辽宁 大连 116622)(2.大连大学药物研究所,辽宁 大连 116622)

真核细胞延伸因子-2激酶(Eukaryotic elongation factor-2 kinase,eEF2K)是由eEF2K基因编码的一种钙调素依赖性蛋白激酶,属于非典型Ser/thr蛋白激酶家族[1]. eEF2K可以通过磷酸化真核生物延伸因子2(Eukaryotic elongation factor 2,eEF2)或自磷酸化来调节肽链伸长速率,调节蛋白质合成[2]. 近年来,越来越多的研究表明,eEF2K能促进肿瘤细胞的存活、增殖、发育、血管生成和对化疗的抵抗[3-5]. 此外,eEF2K抑制剂可以被认为是治疗恶性胶质瘤的一种潜在策略[6]. eEF2K作为一个潜在的新型抗癌药物靶点在肿瘤细胞的生存和繁殖过程中具有极其重要的作用,已经越来越受到人们的关注. Guo等[7]通过虚拟高通量筛选研究发现了β-苯丙氨酸母核支架,并设计和合成了46种丙氨酸类衍生物,评估了对这些衍生物对eEF2K的抑制活性和细胞毒性,并证明了这种新的小分子可作为eEF2K靶向抑制剂,故在此基础上本研究首次通过分子模拟技术高效优化设计更高活性的苯丙酸类eEF2K抑制剂.

分子对接(Molecular docking)是通过计算机模拟技术研究小分子(配体)与生物大分子(受体)之间的相互作用,预测其结合模式和亲和力,进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法[8]. 分子对接可以有效地确定与靶蛋白活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物,也是进一步探讨蛋白与药物分子间的相互作用的有效手段. 三维定量构效关系(3D-QSAR)被广泛应用于药物分子结构与活……