陆晏精，赵中

南京医科大学附属苏州医院，江苏苏州215000

慢性疼痛是现代社会中普遍存在的健康问题之一。我国慢性疼痛的发生率平均约为35.9%，并且疼痛的患病率随年龄增长而增加，45～65 岁的患病率为42.2%［1］。有调查显示，20%～50%的慢性疼痛患者同时有抑郁症状，25%的患者同时患有失眠症，严重慢性疼痛的患者10 年后死于缺血性心脏病或呼吸系统疾病的可能性是轻度慢性疼痛或无疼痛患者的两倍［2］。慢性疼痛及其伴有的情绪障碍、残疾严重影响了人们的身心健康。研究慢性疼痛的发病机制是提高临床镇痛效果的基础。近年关于慢性疼痛机制方面的研究已经取得了一些成果。现就关于慢性疼痛发病相关的生物医学、心理学机制的研究进展进行以下综述。

1 慢性疼痛的定义

传统观点认为，疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤有关的不愉快的感觉和情感体验，其强度通常与组织损伤程度有关。急性疼痛是对有明确伤害性刺激的反应，但慢性疼痛通常没有明显原因，疼痛慢性化后失去了基本的积极功能从而成为一种独立的疾病，并造成残疾等严重后果，需要进行特殊治疗［3］。生物—心理—社会模式认为疼痛和其所致的残疾是生理、心理和社会因素之间的多维动态交互作用的结果，这些因素的相互影响导致了复杂的慢性疼痛综合征［4］。国际疼痛研究协会（IASP）将慢性疼痛定义为持续时间超过3 个月的，与严重的情绪困扰和（或）功能性残疾相关的，且不能很好地由其他原因解释的疼痛［5］。慢性疼痛常常与残疾、情绪障碍和社交减少等症状并存，患者在患病过程中会经历一些生理、心理和社会上的剧变，给个人及家庭造成了很大影响。

2 慢性疼痛的生物医学机制

在大多数情况下，疼痛会随着身体正常的愈合过程而逐渐消失。但是在一部分病例中，疼痛会发展成一种持续的慢性疾病。慢性疼痛的病因多种多样，其生物医学的发病机制十分复杂，目前尚存不少争议。其中，中枢敏化、下行疼痛抑制通路受损、免疫学机制等学说已经引起了广泛关注。

2.1 中枢敏化 中枢敏化指的是中枢神经系统中疼痛相关神经元对其正常或阈下刺激的反应性增强［6］。中枢敏化的机制涉及突触后传递谷氨酸信号的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。在与疼痛相关的脑区中，NMDA 受体是主要的离子通道受体之一，一般情况下其通道通透性被细胞外镁离子阻断［7］。但当刺激持续存在或刺激强度增高时，在P物质和其他肽的作用下可能消除镁离子的阻滞，使NMDA 受体被激活。另一方面，外周神经损伤能使免疫细胞产生如肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子，TNF可以通过细胞外信号调节激酶（ERK）增强脊髓神经元NMDA 受体的功能［8］。NMDA 受体的激活使突触后膜钙离子的内流明显增加，突触后膜进一步除极，突触后神经元持续长时间的兴奋最终导致慢性疼痛的发生，而鞘内注射NMDA 受体拮抗剂可有效减轻周围神经损伤动物的神经性疼痛行为［9］。此外，磷酸化的NMDA 受体通过激活下游转录因子使突触后膜表达更多NMDA 受体和AMPA 受体，这种正反馈通路是可塑性长时程易化（LTP）形成的基础［10］。LTP 是中枢神经系统疼痛记忆的基础，使得中枢神经系统对疼痛刺激更敏感。一些临床试验也表明，NMDA 受体阻滞剂如氯胺酮可在短期内减轻纤维肌痛和慢性区域性疼痛综合征患者的疼痛［11］。

此外，在神经病理疼痛的动物模型中，神经损伤能使背根神经节和脊髓背角神经元钙通道亚单位α 2δ-1表达水平显著升高。近年一些研究发现，α2δ-1可以通过与NMDA 受体发生物理作用形成α2δ-1-NMDA受体复合物，并促进该复合物的突触转运，从而增加突触NMDA 受体活性［12］。而加巴喷丁类药物可以通过抑制脊髓背角α2δ-1-NMDA 受体复合物的突触转运，恢复突触前和突触后NMDA 受体的正常活动，从而减轻神经性疼痛［13］。

2.2 下行疼痛抑制通路受损 蓝斑核—脊髓背角去甲肾上腺素能通路是调控疼痛的重要通路之一，参与了各种急慢性疼痛的调控。蓝斑核位于背侧脑桥，是最大的去甲肾上腺素能核，它包含了50%以上的去甲肾上腺素能神经元。尽管背侧蓝斑核上行的去甲肾上腺素能通路可促进疼痛感受，但大量基础研究表明腹侧蓝斑核下行的去甲肾上腺素能通路可减少脊髓疼痛的传递［14］。

在慢性神经病理性疼痛中，蓝斑核中的去甲肾上腺素能神经元对伤害性刺激的反应减弱会导致内源性镇痛功能受损。在慢性神经超敏反应的大鼠中，周围神经的损伤能够通过激活组蛋白去乙酰化酶（HDAC）降低蓝斑核中星形胶质细胞的谷氨酸转运体-1（GLT-1）表达，从而增加细胞外谷氨酸的基础浓度，这使得伤害性刺激诱发的谷氨酸释放减少［15］。蓝斑核中谷氨酸释放减少会降低去甲肾上腺素的释放，从而损害内源性镇痛功能。在临床观察中，慢性疼痛患者也表现出了类似的内源性疼痛调节机制的功能障碍［16］。最近的一项研究也表明，当神经性疼痛变为慢性时，蓝斑核的星形胶质细胞GLT-1 的下调会使加巴喷丁的镇痛效果减弱；而丙戊酸盐可能通过抑制HDAC 来增加蓝斑核中GLT-1的表达，以恢复加巴喷丁的镇痛效果［17］。抗抑郁药和HDAC抑制剂可修复受损的降肾上腺素能抑制系统，为慢性疼痛治疗提供了新的策略。

2.3 胶质细胞的活化 许多研究显示，小胶质细胞等神经免疫细胞和相关免疫分子与慢性疼痛的发生有着密切关系。LOGGIA 等［18］发现，慢性腰痛患者的脑内转位蛋白（TSPO）水平升高，提示慢性疼痛患者脑内的神经胶质细胞被活化。周围神经损伤能够增加脊髓小胶质细胞表面ATP P2Y 受体（P2X4、P2X7 和P2Y12）的表达，而ATP 可以通过激动上调的P2Y 受体使胶质细胞活化［19］。另一方面，神经损伤通过组织蛋白酶S 裂解和激活趋化因子CX3CL1/fractalkine，其可通过作用于CX3CR1 受体激活小胶质细胞［20］。被激活的小胶质细胞可以通过释放白介素-1β（IL-1β）使脊髓背角神经元突触膜上NMDA 受体和细胞外调节蛋白激酶（ERK）磷酸化增加，从而增强NMDA 电流［21］，导致谷氨酸释放和兴奋性突触传递增加，从而引起慢性疼痛的发生。此外，背根神经节周围小胶质细胞活性增加导致单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）分泌，MCP-1等趋化因子可以增强外周免疫细胞浸润［22］，而免疫细胞活化和细胞因子增加导致了传入背角的上行信号增强。早期的研究显示鞘内持续注射二甲胺四环素（Minocycline）可以抑制小胶质细胞活化，从而减轻神经性疼痛大鼠的痛觉过敏［23］。但最近的一项临床试验显示，二甲胺四环素未能降低神经病理性疼痛的疼痛强度，但成功降低了与神经病理性疼痛相关的情感维度［24］。选择性抑制小胶质细胞活化可能是个潜在的治疗策略，但真正应用到临床还需更多实验验证。

3 慢性疼痛的心理学机制

早期的研究指出，在没有明显身体损伤的情况下，情绪和认知的心理因素对疼痛感的影响最大［25］。有效的止痛治疗减少了疼痛的频率和强度，对患者的情感状态产生有益的影响；而适当针对情绪的治疗也对疼痛的感觉产生积极的影响［26，27］。为了解决慢性疼痛这样一种复杂的问题，我们不能只专注于寻找生物医学的原因，还要考虑心理层面的作用。在慢性疼痛的生物—心理—社会模式中，已经有许多学说来解释疼痛慢性化及引起残疾等的机制，其中恐惧—逃避模型、操作条件反射学说和巴甫洛夫条件反射学说最广为人知。

3.1 恐惧—逃避模型 恐惧—逃避模型认为与恐惧相关的防御行为会使人进入螺旋式不断重复的恶性循环，从而导致残疾和活动受限。面对疼痛相关的恐惧时，人有“对抗”和“逃避”两种行为反应，前者随着时间的推移最终导致恐惧的减少；相反，逃避会导致恐惧的维持或扩大，而恐惧又会导致失能以及残疾［28］。最近的一项META 分析也显示，疼痛相关的恐惧与慢性肌肉骨骼疼痛和残疾有关，恐惧是引起慢性疼痛和残疾的前兆［29］。疼痛造成的恐惧引起相关功能障碍的原因可能是恐惧可以使疼痛敏感化或使疼痛阈值降低［30］。一项利用联想恐惧学习的研究中也显示，恐惧可以通过损害人的感觉和本体感觉的辨别力来促进慢性疼痛的发展［31］。逃避是一种阻止有威胁的事件（比如疼痛）发生的行为。有研究显示，如果发生逃避行为时疼痛事件并未发生，那么这种能够使疼痛减轻的经历可能会使逃避行为进一步增强，从而导致患者失能［32］。最近的一项利用热疼痛范式的实验中，VLIETCMVA 等［33］发现逃避行为出现之前，提供可能回避疼痛的选择已经增加了受试者的恐惧，也证实了回避行为和恐惧之间有双向性，慢性疼痛的治疗过程中允许回避行为可能会阻碍恐惧的减少。

3.2 操作条件反射学说 操作条件反射学说认为慢性疼痛会因疼痛行为而加重。FORDYCE 等认为，在外部因素的作用下，患者的急性疼痛行为（如呻吟或蹒跚）会加强疼痛，并使疼痛慢性化。这一过程背后的学习机制是正性强化（例如家属的注意或表示同情）、疼痛行为的负性强化（例如采用缓解疼痛的姿势）和强化健康行为的缺失（例如体力活动）。这些学习过程在即使没有新发损伤的情况下也可以维持慢性疼痛，疼痛与疼痛引起的各种后果会使疼痛行为增加，并会显著促进疼痛的持续化［34］。在处理疼痛的过程中，家属或医生与疼痛患者之间的相互作用十分重要。比如患者经常被医生或家属告知如果疼痛很强烈而且“需要”药物缓解时，他们应该服用止痛药，这就会使患者将对疼痛敏感与药物摄入联系起来。疼痛在开始时可能会减轻，但随着服药量和服药频率的增加，会导致药物滥用或依赖［3］。所以，行为治疗师和医生都建议按时服药，而不是依据疼痛的发生给药，恒定的血浆水平才能使止痛药有效［35］。

3.3 巴甫洛夫条件反射学说 巴甫洛夫条件反射学说是心理学中最古老、研究最多的学习过程之一，然而它在疼痛研究中的具体应用报道目前较少。先前的研究表明，疼痛反应可受神经系统多个层次的条件反射影响，从而导致疼痛感知增强，慢性疼痛患者与健康参与者相比条件性恐惧反应发生速度更快、消除的速度更慢［36，37］。最近的一项针对慢性骨骼肌肉疼痛的患者和健康对照参与者的研究中也显示，慢性疼痛患者的疼痛泛化消失被抑制，持续的过度保护性反应会维持长期的慢性疼痛［38］。此外，MADDEN 等［39］的一项对健康人的研究中也显示，痛觉过敏可以通过经典条件反射来建立。尽管不少的理论表明，经典条件反射可以通过改变疼痛敏感性和促进慢性疼痛的发展和维持来影响疼痛感知，但相比对健康招募者的研究数量，此类研究对慢性疼痛患者的研究数量相当有限，对疼痛的认识不够全面。

综上所述，生理及社会心理因素共同参与了慢性疼痛的发生与发展。虽然近年对慢性疼痛的研究已经有了重大进步，但疼痛发生发展的具体机制仍有待进一步研究。目前针对于慢性疼痛相关发病机制的潜在干预措施是否有效，有待于今后临床应用的验证。同时，慢性疼痛是一个涉及生物医学、心理学等多方面的问题，未来的研究需要多学科协作，综合运用各种方法进行全方位研究，才能进一步揭示疼痛慢性化、慢性疼痛致残的具体机制。