任冲， 陈楠， 李铁威

(郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院 郑州市儿童感染与免疫重点实验室,河南 郑州450000)

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)好发于5岁以下的儿童，若控制不当，重症HFMD患儿可并发神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)[1-2]。NPE指患者未合并心、肾、肺等原发疾病，由于中枢神经系统受损导致颅内高压而造成急性肺水肿，是中枢神经系统受损后的严重并发症，其临床表现为血压升高、呼吸急促、脉搏增快等，病情进展快且治疗困难，死亡风险较高[3-4]。因此，了解NPE发生的危险因素、找出有效的预测指标对于早期诊断、疾病转归及改善重症HFMD患儿预后均有重大意义。研究显示，HFMD患儿可伴随心肌损伤，且NPE患儿心功能损害加重[5]。血清肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)是临床评估心肌损伤的常用指标之一，但将其用于预测HFMD并发NPE的研究较为少见。基于此，本研究对重症HFMD患儿合并NPE进行危险因素分析，探讨cTnI对于预测HFMD并发NPE的预测价值，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2019年1月本院收治的101例重症HFMD患儿，其中男53例，女48例；年龄6个月～5岁,平均(2.38±0.86)岁。纳入标准：①符合《手足口病诊疗指南》中重症手足口病诊断标准[6]；②监护人陪伴下配合完成相关检查；③资料完整。排除标准：①水痘、丘疹性荨麻疹患儿；②需长时间服用糖皮质激素治疗的患免疫系统疾病、肾病综合征等慢性基础疾病患儿；③合并其他神经系统疾病患儿；④颅内伤等其他原因引起的NPE；⑤恶性肿瘤、先天性心脏病、肝肾等器官严重不全患儿；⑥既往有心肌损伤相关疾病史者；⑦既往运动及精神发育落后同龄者。本研究经医院道德伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意。

1.2 方法

根据是否并发NPE分为并发NPE组(50例)、未并发NPE组(51例)。收集两组患儿一般资料，包括性别、年龄等；记录两组患儿入院时的症状、体征、血压、血糖、白细胞计数(white blood cell count，WBC)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、cTnI及咽拭子或肛拭子标本病原学检测结果。咽拭子标本采集时嘱患儿张口发“啊”音，以暴露咽喉部，必要时可用压舌板，然后取出咽拭子中的无菌长棉签，迅速擦拭两侧腭弓和咽、扁桃体的分泌物后将棉签放入培养管中。肛拭子标本采集时将棉花拭子在生理盐水中浸湿，随后插入肛门约2～3 cm处，自肛门周围皱襞处拭取，或在肛门口内轻轻旋转涂擦后插入盛有生理盐水的试管内。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行分析，对年龄、血糖、WBC、CRP、cTnI等计量资料均以均数±标准差表示，采用两样本独立t检验；对性别、病原学检测、发热持续3 d以上、最高体温超过39 ℃、呕吐、肢体麻痹、心动过速、血压升高结果等计数资料均以率表示，采用2检验。对涉及的危险因素进行单因素分析后，筛选出具有统计学意义的相关危险因素进行多因素Logistic回归分析，接受者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析WBC及cTnI对HFMD并发NPE的预测价值。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 影响重症HFMD并发NPE的单因素分析

单因素分析结果显示，两组患儿在EV71感染、最高体温超过39 ℃、肢体麻痹、心动过速、血压升高、血糖水平、WBC水平、CRP水平、cTnI水平方面有明显差异(P值均<0.01)，详见表1。

2.2 影响重症HFMD并发NPE的多因素Logistic回归分析

将重症HFMD患儿是否并发NPE作为因变量，将单因素分析中有统计学意义的因素作为自变量进行Logistic回归分析，结果显示，心动过速(OR=6.74，P=0.015)、血压上升(OR=4.40，P=0.049)、血糖升高(OR=12.09，P=0.039)、WBC升高(OR=14.15，P=0.032)、cTnI升高(OR=12.23，P=0.043)是并发NPE的独立危险因素，详见表2。

表1 影响重症HFMD并发NPE的单因素分析 例(%)Tab.1 Univariate analysis on the influencing factors in patients with severe HFMD complicated with NPE Case(%)

表2 影响重症HFMD并发NPE的多因素Logistic回归分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors in patients with severe HFMD complicated with NPE

2.3 WBC及cTnI对重症HFMD并发NPE的预测价值分析

WBC及cTnI预测重症HFMD并发NPE的AUC值分别为0.80、0.89，cTnI的AUC值明显高于WBC的AUC值，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3、图1。

表3 WBC及cTnI对重症HFMD并发NPE的诊断性能Tab.3 Diagnostic efficiency of WBC and cTnI for patients with severe HFMD complicated with NPE

图1 WBC及cTnI对重症HFMD并发NPE的预测价值分析Fig.1 The predictive value of WBC and cTnI on patients with severe HFMD complicated with NPE.

3 讨论

重症HFMD患儿可引起严重的神经系统病变，如无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎等，甚至出现NPE，病情进展快，病死率极高，可达60%以上[7-9]。救治HFMD并发NPE的关键是早诊断、 早治疗，而了解NPE发生的危险因素、寻找有效的预测指标对于早期诊断、疾病转归及改善患儿预后均有重大意义。

肠道病毒71型(human enterovirus 71，EV71)被认为是引起NPE的主要病原体，本研究发现并发NPE患儿中EV71感染率明显高于未并发NPE组，与既往研究[10]相符。研究结果还显示，血糖升高是重症HFMD并发NPE的独立危险因素。一方面是因为当脑干脑炎累及迷走神经和孤束核时，可能会导致交感神经异常兴奋，分泌大量肾上腺皮质激素，刺激肝脏内糖原分解，引发高血糖水平；另一方面可能是NPE的应激状态所致。因此维持血糖及内环境相对稳定对于改善患儿预后具有重要意义。

本研究还观察到重症HFMD并发NPE患儿出现最高体温超过39 ℃、肢体麻痹、心动过速、血压升高的比例明显高于未并发NPE组，其中，心动过速、血压上升是影响HFMD并发NPE发生的独立危险因素。其原因可能是：一方面，中枢神经受损后，交感神经兴奋加强肾上腺素受体活性，促使肺血管内皮细胞内钙离子浓度增加，并通过一系列生理病理变化损伤细胞膜，进而增加肺部毛细血管通透性；另一方面，由于脑干脑炎和全身炎症反应，机体的应激反应导致交感神经过度兴奋，造成交感神经瀑布式反应，全身血管收缩、血流动力学急剧变化，体循环阻力增加，动脉血压急剧增高，引起液体大量从毛细血管进入肺间质及肺泡中，形成肺水肿[10]。

尽管心动过速、血压血糖上升等特征对于帮助判断病情进展具有一定的意义，但临床仍希望能找到有效的血清学指标作为早期准确诊断的参考指标。研究表明，HFMD严重期常合并心肌损害，甚至爆发性心肌炎，与预后密切相关[11]。刘爱玲等[12]研究指出，与CK-MB、LDH相比，应用血清cTnI检测HFMD患儿病情程度的敏感度、特异性均较优，提示其对小儿HFMD病情程度及心肌损害评估有重要的意义。本研究结果显示，WBC升高、cTnI升高亦是并发NPE的独立危险因素，ROC曲线结果显示，cTnI指标预测重症HFMD并发NPE发生的AUC值达0.90，且明显高于WBC的AUC值，提示检测cTnI水平对于预测重症HFMD并发NPE有十分积极的意义。cTnI仅存在于心脏中，在心肌细胞完整的情况下，cTnI无法透过细胞膜进入血循环，而当心肌细胞受损时则迅速向血液循环中释放，其反映心肌细胞损害的特异性较高，是反映心肌受损的重要标志物[13-14]。HFMD患儿合并NPE时多伴随心肌损害，可能是由于肠道病毒对心肌细胞的直接影响，造成心肌炎性反应或心肌细胞坏死，亦可能与HFMD合并NPE发生后患儿免疫功能下降，心肌损害加重有关[15]。

综上所述，心动过速、血压上升、血糖升高、WBC升高、cTnI升高是HFMD并NPE发生的高危因素，检测cTnI水平对于帮助判断HFMD是否并发NPE具有积极意义。临床上对重症HFMD患儿应密切观察， 如出现上述情况， 应及时干预。