刘春鸿

（河南大学淮河医院消化内科，河南 开封）

0 引言

胆管癌临床常见的一种恶性肿瘤，具有较高的发病率，手术切除是治疗胆管癌最有效的方案，然而手术切除的关键在于早期发现，而临床上胆管癌的早期症状并不明显，随着疾病发病率的不断升高，近年来临床关于其发病机制、早期诊断及治疗的研究不断增多，本文对这些方面的研究做一综述。

1 胆管癌流行病学特征

胆管癌是第二大常见肝胆系统恶性肿瘤，约占所有消化道恶性肿瘤的3%[1]。在过去几十年的全球趋势表明肝内胆管癌在世界范围内的发病率正在不断上升，而肝门周围和肝外远端胆管癌的发病率呈下降趋势。与西方相比，东方世界的部分地区发病率更高，由于肝吸虫感染的流行，亚洲的发病率最高(如泰国东北部每100，000人中有85人感染)。不同国家的发病率差异很大，可能与遗传差异和危险因素的地理差异有关。数据记录的地理差异和不同亚类的错误分类意味着癌症登记数据以及发病率趋势应谨慎解读。

2 胆管癌发病机制

胆管癌的病因和发病机制仍未被完全了解。目前，约50%的病例仍未诊断出可识别的危险因素，也没有临床适用的生物标志物来进行早期诊断[2]。新的研究报道，胆管癌发生最大的危险因素是胆总管囊肿、胆管结石、肝硬化、乙型和丙型肝炎，其他潜在和普遍的危险因素包括原发性硬化性胆管炎、胆道畸形、炎症性疾病、肥胖、2型糖尿病、卡罗里氏病、吸烟、酒精、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎、高血压以及某些毒素(石棉、二恶英或亚硝胺)。有研究指出，以上危险因素中多种因素的一个共同特征是会导致慢性炎症和胆汁淤积，从而导致反应性细胞增殖、遗传和表观遗传突变以及最终胆管癌的发生[3]。

3 胆管癌的诊断

3.1 临床症状

胆管癌早期可出现上腹部疼痛、不适、厌食、体重减轻和(或)瘙痒等非特异性症状。肝内胆管癌发病隐匿，早期多无明显临床症状，黄疸较少发生且大多在疾病晚期时出现。随着病情的进展，病人可出现出现乏力、盗汗、食欲减退、恶心、腹痛、腹部肿块、体重下降等症状或体征。肝门部胆管癌和远端胆管癌最常见的症状是由于胆道梗阻引起的黄疸，亦多在中晚期出现。

3.2 实验室检查

目前对胆管癌辅助诊断最常用的肿瘤标志物是癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）和碳水化合物抗原19-9（CA19-9），近些年的研究发现CA125在胆管癌病人的胆汁及血清中升高，对胆管癌的诊断及预后评估有一定意义。血清CA19-9检测对肝内胆管癌诊断的敏感性和特异性分别为62%和63%，且对肝门部胆管癌诊断的特异性低于肝内胆管癌，特异性较低，预示其不能作为胆管癌诊断的特征性肿瘤标志物。尽管如此，高水平的CA19-9(≥1000 U/mL)与转移性肝内胆管癌有关，有研究表明术前高水平的CA19-9是胆管癌预后不良的独立危险因素[4]。约30%的胆管癌患者伴CEA升高，由于缺乏特异性，消化道以外不同部位的肿瘤患者血清CEA均可有不同程度的升高。鉴于单一的肿瘤标志物检测对胆管癌的诊断缺乏足够高的敏感性和特异性，专家共识推荐肿瘤标志物CA19-9联合CEA、CA125等多项肿瘤标志物，提高其鉴别诊断率[5]。

3.3 影像学检查

超声、超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、CT和MRI等影像学技术在胆管癌的诊断、分期、随访和治疗效果评估等方面发挥着重要作用，但影像学检查仅可对胆管癌作出临床诊断，无法有效对病变部位进行定性分析[6]，其诊断的准确性受到胆管癌解剖位置和生长模式的影响。ERCP和PTCD为有创检查，其优势在于胆管造影的同时可行引流减黄或者获得组织学、细胞学证据。PETCT可提示有无远处转移和淋巴结状态。EUS或腹腔镜细针穿刺(fine needle aspiration，FNA)活检对明确诊断具有重要意义，但可能会增加肿瘤播散的风险[7]。荧光原位杂交探针技术对肝内胆管癌诊断的敏感性和特异性分别达到93%和100%。需要注意的是，细胞学诊断技术需要结合临床表现和相关检查才能做出明确诊断。

4 胆管癌的治疗

4.1 手术治疗

完整的手术切除是目前唯一可能治愈胆管癌的方法。胆管癌患者是否可行手术切除取决于自身的临床状况、肿瘤范围以及是否存在转移或局部晚期疾病。由于约50%的病例没有可识别的危险因素，加上患者在早期通常无症状，约70%的胆管癌患者在就诊时已出现广泛转移或局部晚期，失去手术机会，只有约25%的患者符合切除条件，胆管癌患者的5年生存率仅为5%-15%。但由于术后较高的复发率和转移率，大部分患者多采取姑息治疗。

4.2 化学治疗

晚期胆管癌一线标准化疗方案推荐吉西他滨联合顺铂（GEMOX方案）。2019年美国肿瘤临床协会（American Society for Clinical Oncology，ASCO）发布的国际指南推荐在胆管癌患者治疗性切除术后接受卡培他滨6个月作为辅助性治疗。一项收集了包括2810名患者的104项临床试验的汇总分析结果显示双重化疗比单一治疗效果更好，尤其是吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂。但PRODIGE12临床研究发现吉西他滨联合奥沙利铂辅助性化疗方案未在术后胆管癌患者中获得益处。因此，需要更多的临床研究验证何种辅助化疗方案能使胆管癌患者最大获益。

4.3 放射治疗

放射治疗可缓解因胆管癌引起的疼痛以及因肿瘤阻塞血管、胆管或压迫神经产生的其他症状。对于局部无法切除的肝内胆管癌的部分患者，大剂量适形的体外放射治疗（EBRT）已经成为一种较为有效的治疗方法[8]，但对于肝门部胆管癌及远端胆管癌患者，其治疗效果有待于进一步研究。一项荟萃分析显示，接受辅助放疗的肝外胆管癌和胆囊癌患者比未接受辅助放疗的患者有5年的OS获益，而淋巴结阳性患者的获益最大。

4.4 分子靶向治疗

目前，用于胆管癌靶向治疗的药物主要包括IDH抑制剂、VEGFR抑制剂、FGFR2抑制剂、PD-1抑制剂等。培美替尼是FGFR1-3的选择性口服抑制剂，已有多项临床实验显示其在局部晚期或转移性胆管癌患者治疗中的有效性，其治疗有效性达到35.5%[9]，2020年5月，美国食品和药物管理局批准培美替尼作为首款合并FGFR突变的转移性胆管癌患者二线治疗的靶向药物[10]。如何进一步提高其治疗效果是需要关注的方向。

4.5 免疫治疗

以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种人类恶性肿瘤中显示出显著和持久的应答率[11]。迄今为止，有关免疫靶向治疗胆管癌的临床资料相对有限。包含临床I期和临床II期的两项研究提示PD-1单抗帕博利珠（pembrolizumab）在部分晚期胆管癌患者中有一定的疗效。针对胆管癌先天和适应性免疫系统的联合免疫治疗方法，以及与化疗、放疗、分子靶向药物的联合治疗方案的研究，对胆管癌的治疗具有深远意义。

5 小结与展望

胆管癌是具有高度侵袭性和异质性的恶性肿瘤，预后差[12]。越来越多的危险因素被发现与胆管癌的发生有关。当前对胆管癌的早期诊断缺乏简便、实用、易操作的实验室指标。手术切除仍然是唯一可能治愈胆管癌的治疗选择，尽管只有一小部分患者符合条件，且复发率高。免疫治疗联合化疗、局部治疗和分子靶向治疗显示出有希望的前景，可能会进一步改善胆管癌患者的预后。胆管癌的发病呈上升趋势，早期预防、早期诊断、尽早治疗仍是改善胆管癌患者预后的关键因素，也是未来需要努力的方向。