田 爽 陈光

(1. 佳木斯大学 基础医学院，黑龙江 佳木斯 154002； 2. 台州学院 医学院，浙江 台州 318000)

外泌体是一种几乎所有细胞都能分泌的细胞外小泡。外泌体具有双层磷脂膜结构，球形的形态，直径为30～150 nm[2-3]。细胞膜和多囊泡体融合形成外泌体。它可以释放具有生物活性的小囊泡，尤其是肿瘤细胞分泌更为旺盛。外泌体中包含各种生物信息和功能，是细胞间通讯的关键。蛋白质、信使RNA(mRNA)、非编码RNA(miRNA)、长链非编码RNA(LncRNA)都是外泌体分泌的物质，这些物质可以调节细胞功能[4]。未深入研究之前，人们将非编码区域认为是“无用DNA”。但是，近期外显子组测序发现，非编码区占RNA转录的66%。LncRNA、miRNA等都属于非编码区[5]。LncRNA是指长度超过200 bp的非蛋白编码的长转录本[6]。LncRNA在多种疾病的生理和病理中都发挥重要作用，特别是癌症中。在Science等杂志有报道过LncRNA在恶性肿瘤诊断中拥有着很大的前景。

癌症是一种威胁人类生命和健康的疾病。癌症的发病机制很复杂，早期很难发现，病程进展快，越来越多的研究致力于早期发现和靶向治疗。有研究表明，外泌体在癌症的发生、侵袭、转移、逃逸中都发挥着重要作用[7-8]。它不仅能作为癌症治疗的靶点，还可以作为癌症诊断标志物[9]。在癌症早期阶段进行手术、存活率高。因此早期发现非常重要。本综述总结了外泌体LncRNA在癌症诊断中的研究进展，可以方便癌症的治疗，增加存活率，减少人力、物力、财力的浪费。

1 LncRNA在宫颈癌诊断的研究进展

宫颈癌是四大致死癌症之一，也是妇科第二大恶性肿瘤。在全球范围内，每年大约有50万例宫颈癌新病例和20万例死亡[10-12]。宫颈癌主要感染因素是高危型人类乳头瘤病毒(HP-HPV)[13]。近年来研究显示，年轻女性中有很多感染宫颈癌，严重影响了妇女的健康。大多女性感染HP-HPV都是一过性的，并且只有少数感染者会治病，因此早期宫颈癌筛查用HP-HPV敏感性高，特异性低。由于子宫颈癌治疗的耐药和复发导致了子宫颈癌的预后较差。因此增加宫颈癌的存活率的方法是在癌前病变时及时诊断出来并进行手术治疗。早期诊断宫颈癌变得格外重要。

外泌体是一种由血液等体液获得的携带来源细胞的多种蛋白质和核酸，这一现象提示可以通过外泌体携带的分子检测和诊断癌症。外泌体在作为癌症诊断的标志物中具有十分明显的潜力[14-16]。LncRNA有两种方式来调控修饰癌细胞，顺式和反式。顺式固定在转录点上，影响临近的基因，而反式则可以离开转录点，在整个细胞的基因调控、蛋白质表达中起作用[17-18]。研究表明癌细胞生长可受LncRNA调控，也可能是宫颈癌耐药过程中主要调控的因子[19]。

现有的生物标志物诊断子宫颈癌的特异性较低。对于我们来说，重要的是寻找特异性和灵敏度都高的诊断标志物。有研究表明LncRNA在诊断宫颈癌的标志物上是一匹黑马。通过血清学检测，在宫颈癌中，LncRNA GIHCG具有很高的表达性。有文章通过ROC曲线显示LncRNA GIHCG在区分健康人群还是宫颈癌患者时特异性达87.5%，灵敏度达88.75%，证明在未来LncRNA GIHCG可能成为预测宫颈癌的生物标志物[20]。由于没有特别强大的支撑，所以在临床应用时，我们应该再进行更多的实验。

2 LncRNA在卵巢癌诊断的研究进展

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤其中之一，也是女性癌症中死亡的最大罪魁祸首。卵巢癌的治疗方法同其他癌症一样。由于患病早期症状不明显，所以早期不易发现。有统计数据表明，卵巢癌5年的存活率是25%到30%[21]。存活率低有很多原因造成，而没有早期诊断的方法就是其中一个原因。早期诊断卵巢癌变得格外重要。

目前临床上卵巢癌常用的诊断标志物是CA125，其灵敏度高，特异性低。循环细胞和循环肿瘤是另外两个标志物，由于它们俩在患者体液中含量低，收集起来比较复杂，这些条件限制了研究[22]。有研究表明LncRNA参与卵巢癌细胞的增殖、分化。卵巢癌化疗有耐药性，早期没有症状，预后较差[23]。所以需要寻找早期的诊断标志物。

研究表明LncBRM、Lnc-OC1等的不正常表达可以预测癌症的进展。外泌体作为卵巢癌早期诊断的潜在靶点[24]。LncRNAs可以作为预测诊断卵巢癌的独立生物标志。LncRNAs在各种体液中存在比较稳定，因此很可能成为具有诊断价值的标志物。有文章显示LncRNA可能作为卵巢癌的诊断靶点。虽然在肿瘤研究中，LncRNA拥有着很大的热度，但是在卵巢癌的研究中还比较浅。总之LncRNA对卵巢癌的诊断仍然有待近一步的研究。

3 LncRNA在胃癌诊断的研究进展

在世界范畴内，有四大常见癌症，胃癌就是其中一种。胃癌是造成死亡的主要癌症之一[25]。胃癌在很多国家高发，而中国就是其中之一。有数据表明，早期胃癌治疗后5年存活率达到 84%～99%，与之相比的是在进展期诊断，术后生存率只有61%左右[26]。胃癌早期的症状不明显，因此早期难发现。晚期发现时常常伴有侵袭和转移，使预后效果降低。提高胃癌的生存率，早发现，早治疗显得尤为重要。

现在，内窥镜是诊断胃癌的主要手段，早期的诊断率不高，且受操作者技术影响较大。况且对于患者来说十分痛苦，不适合作为早期的筛查。辅助胃癌诊断的肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)的灵敏度是30%[27]、特异度是23.2%[28]。我们急需寻找更好的早期诊断标志物。

最新研究发现LncRNA在胃癌等肿瘤细胞中异常表达。LncRNA在新陈代谢，分化和癌症化中都发挥作用。胃癌的发展：癌前病变-早期胃癌-进展性胃癌。处于癌症早期发现，手术治疗可以很大的增加生存率。有研究表明，LncRNA在癌前病变中有异常表达，这就为LncRNA能作为早期诊断提供了依据。有文章的实验数据表明，LncRNA MIAT水平在胃癌中异常表达。因此得出结论LncRNA MIAT可能成为检测胃癌的一种新型的生物标志物。LncRNA在未来可能作为胃癌早期诊断的生物标志物，实验须进一步研究。

4 LncRNA在前列腺癌诊断中的研究进展

常见的癌症有很多，前列腺癌属于其中一种。男性癌症中前列腺癌是造成死亡的常见原因。到现在为止，前列腺癌特定抗原(PSA)已经应用于诊断，但是PSA会造成很多假阳性，例如前列腺增生时，PSA也会增高，因此在找寻新的生物标志物的路上我们任重道远[29]。有研究表明，前列腺癌复发后的死亡率会明显的升高。为了提高诊断的准确性，需要探究其他的标志物。

由于前列腺癌死亡率较高，早期诊断可以为患者减轻痛苦、负担。也可以很大程度的增加患者的存活率。目前，LncRNA在癌症诊断中比较火爆，同样它在前列腺癌中也有贡献。

研究发现在前列腺增生时，LncRNA不会改变，而在前列腺癌中将会改变。与LncRNA形成对比，PSA不能辨别出前列腺癌和前列腺增生，这将为前列腺癌的诊断提供新的征程。Isin[30]等在研究中发现前列腺癌中LncRNA-p21比在前列腺增生中显著增高，可以作为前列腺癌诊断的生物学标志物。有研究者通过ROC曲线分析健康人群、前列腺增生患者、前列腺癌患者LncRNA中SAP30L-AS1和SCHLAP1与PSA联合诊断前列腺癌的准确度。研究表明两种LncRNA分别与PSA联合诊断时诊断效能是97%和95%，具有统计学意义。两者都在一定程度上增加了诊断效率。因此表明LncRNA可能成为诊断标志物。

5 讨论与结语

癌症是一种早期不易被发现的疾病。在各种实验研究中都致力于寻找早期诊断标志物。LncRNA在癌症诊断中发挥着很大的作用。这篇综述总结了LncRNA在几种常见癌症中的诊断，LncRNA在诊断宫颈癌时可能成为诊断标志物，但是在应用临床前，应该再做进一步的研究；在诊断卵巢癌时，大量文献显示，可能成为生物学标志物，有待更深一步的研究；在诊断胃癌时，具有成为胃癌早期时的标志物；对于前列腺癌的诊断研究，LncRNA可以和PSA联合诊断，这样可增加诊断的诊断效能，在灵敏度和特异度上都有所提高。但是由于总结的癌症类型有限，没有总结所有癌症，所以结论不够全面。在这些文献中，基本上都是LncRNA可能作为癌症诊断的生物标志物，很多实验还不够全面，没有权威性，在应用临床时，都需要做近一步的研究和总结。随着科学的进步，科研的深入，LncRNA会在癌症诊断中做出更大的贡献。