赵国强 张 彤 魏凤香，2*

(1.佳木斯大学研究生院,黑龙江 佳木斯 154003; 2.深圳市龙岗区妇幼保健院，广东 深圳市 518174)

患有早期乳腺癌的妇女通常接受全身辅助治疗，包括化疗、内分泌治疗、抗人类表皮生长因子受体2(HER2)的药物，或者在适当的情况下这些药物的组合。治疗决定基于肿瘤的特征(激素受体和HER2状态、肿瘤分级和大小、淋巴结状态)和患者的特征(年龄、绝经状态和表现状态)[1]。结合了这些特征的工具，如Adjuvant! Online[2,3]和PREDICT Plus[4]就是为了帮助制定这样的决策而创建的。然而，这些算法没有考虑到患者肿瘤的个体生物学特征[5]。相当数量的乳腺癌患者被过度治疗，从而暴露在辅助治疗的毒性作用风险中，却没有获得显著的益处。其中一种这样的测试，70基因签名10(MammaPrint)[6]，根据5年和10年远期复发的风险，将肿瘤分类为预后良好或预后不良组[7]。这是由TRANSBIG财团进行的一项独立验证研究。这项研究已经得到食品和药物管理局(FDA)的批准，能够区分有显著远处复发和死亡风险的患者和低风险患者并进行预后和辅助治疗[8]。

1 Mammaprint检测技术的概述

1.1 Mammaprint检测技术的由来

MammaPrint是2002年荷兰癌症研究院Van’t Veer等[9]开发的乳腺癌检测系统，从荷兰癌症研究所的新鲜冷冻组织库中选择78例连续的乳腺癌患者。这70个基因是从25 000个候选基因(人类全基因组)中通过无偏差随机森林算法筛选出来，并且与细胞增殖、侵袭、转移、血管新生等7个肿瘤转移的通路相关，使用cDNA微阵列技术来检测乳腺癌肿瘤组织中一组特异基因的表达。根据5年和10年远期复发的风险和基因表达与临床结果的相关性，将肿瘤分类为与预后良好或预后不良组。现有多项研究已经证实了MammaPrint的预测预后、复发、转移等方面的作用。

1.2 Mammaprint的适用人群

根据国家综合癌症网络(NCCN)指南,适用人群为雌激素(ER)/孕激素(PR)阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)阴性，淋巴结阴性或1-3淋巴结阳性的乳腺癌患者[9]。

1.3 复发风险和临床治疗评估

Mammaprint检测结果可分为高风险和低风险，其中高临床/低基因风险推荐内分泌治疗；低临床/低基因风险采用内分泌治疗和内分泌辅助化疗没有统计学差异；高临床/高基因风险推荐内分泌辅助化疗较好；低临床/高基因风险采用内分泌治疗和内分泌辅助化疗没有统计学差异[6]。

2 Mammaprint检测技术的回顾性研究

70基因预后标志是近年来确诊的女性淋巴结阴性乳腺癌患者的独立预后因素。在一项回顾性研究中[8]，应用Mammaprint试验将来自欧洲的307例患者分为高风险组和低风险组，结果预后不良患者5年生存率为82±5%(48%)，预后良好患者5年生存率为97±2%(52%)(HR：3.4；95%CI：1.2～9.6；P=0.021)。预后不良患者5年总生存率(OS)为78±6%，预后良好患者5年总生存率为98±2%(HR为5.7；95%CI：1.6～20；P=0.007)。在更新后的系列中(N=151，60%较差，40%较好)，10年OS分别为51±5%和94±3%(HR：10.7；95%CI：3.9～30；P<0.01)。预后不良组DMFP为50±6%，预后良好组DMFP为86±5%(HR：5.5；95%CI：2.5～12；P<0.01)。在多变量分析中，预后标志是两个系列中一个很强的独立预后因素，表现优于临床病理风险指标。总之，这一具有代表性的70基因签名独立验证的结果与其之前的发现[7]和TRANSBIG验证研究的结果[8]是一致的，现在TRANSBIG验证研究还包括更多最近诊断的患者。它提供的证据表明，这一预后标志是淋巴结阴性乳腺癌的一个独立的预后因素。

70基因预后标志也可预测淋巴结1～3个阳性的乳腺癌患者的疾病结局。Stella Mook等[10]利用Mammaprint试验从2个研究所选取241例T1-3可手术乳腺癌患者和1～3个腋窝淋巴结阳性患者的冰冻肿瘤标本，中位随访时间为7.8年。发现预后良好组(99例)的10年无远处转移概率(DMFS)和乳腺癌特定生存率(BCSS)分别为91%和96%，预后不良组(142例)分别为76%和76%。70基因标志物预测BCSS的多因素危险度(HR)：7.17(95%CI：1.81 vs 28.43；P=0.005)，明显优于传统的预后因素。可以看出在预测有1～3个阳性结节的患者的疾病结局方面，70基因的预后标志优于传统的预后因素。此外，该签名可以准确地识别在淋巴结阳性乳腺癌中具有良好疾病结局的患者，这些患者可以安全地免除辅助化疗。根据这项研究的结果，MINDACT试验的纳入标准将扩大到包括有1～3个阳性结节的患者[11]。

3 Mammaprint检测技术的前瞻性试验

3.1 RASTER研究

70基因标志物(MammaPrintTM)是在对乳腺癌患者进行回顾性研究的基础上开发的，用于预测乳腺癌远处转移的风险。这项乳腺癌微阵列预后(RASTER)研究是第一项旨在前瞻性评估70基因签名性能的研究[12],对荷兰16家医院合格的427名患者的预后信号进行了评估。70基因预后标志中预后良好者219例(51%)，预后不良者208例(49%)。荷兰CBO指南确定184例(43%)患者预后不良，这与128例(30%)患者的预后特征不一致。肿瘤学家根据荷兰CBO指南推荐辅助治疗203例(48%)，如果指南与预后标志一起使用，265例(62%)患者推荐辅助治疗，如果荷兰CBO指南、预后标志和患者的治疗偏好都被考虑在内，则有259例(61%)患者推荐辅助治疗。发现在荷兰社区医院使用预后标记是可行的。当使用更严格的荷兰CBO指南时，与使用预后信号后最终给出的指南相比，建议进行辅助系统治疗的次数较少。对于其他评估的指南，当仅使用基于预后标志的数据时，给予的辅助化疗将较少，这可能使患者免受不良影响，从而避免患者的不良反应，并纠正以往的报道。而且对参与RASTER研究的所有427名患者的随访数据都更新到了2011年9月15日，第一位患者入选时间为2004年1月22日，最后一位患者为2006年12月18日，中位随访时间为61.6个月[13]。同时也发现5年的随访数据证实了70基因标记对AOL风险评估中使用的临床病理因素的额外预后价值。医生和患者认为适当的省略化疗，并得到低风险70基因签名结果的支持，似乎不会影响结果。

3.2 MINDACT研究

2007开始进行的大型前瞻性试验MINDACT招募了6 693例早期乳腺癌患者[6]。结果发现共有 1 550 名患者(23.2%)被认为处于高临床风险和低基因组风险。在未接受化疗的患者中，5年无远处转移的生存率为94.7%(95%CL:92.5～96.2)。这些患者和那些接受化疗的患者之间的存活率绝对差异为1.5个百分点，不接受化疗的存活率更低。在雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性、淋巴结阴性或淋巴结阳性疾病的患者亚组中，无远处转移的生存率相似。表明在处于高临床风险和低基因组复发风险的早期乳腺癌妇女中，根据70基因签名不接受化疗导致无远处转移的5年存活率比接受化疗的存活率低1.5个百分点。考虑到这些发现，大约46%的临床风险较高的乳腺癌患者可能不需要化疗。同时美国临床肿瘤学会和欧洲TumourMarkers 小组也建议建议使用MammaPrint[14,15]。

按年龄进行探索性分析的3期随机MINDACT试验的最新结果[16]。对6 693名早期浸润性乳腺癌患者发现，随着更成熟的随访，接近9年，70基因显示出完整的能力，可以在具有高临床风险的女性中识别出一个亚组，即基因组风险较低的患者，在单独接受内分泌治疗时具有出色的无远处转移生存率。对于这些女性来说，在内分泌治疗中加入化疗的益处仍然很小(2.6个百分点)，而且结节阳性也不会增加。然而，在一项力度不足的探索性分析中，这种益处似乎与年龄有关，因为只有在50岁以下的女性中才能看到这种益处，在临床上，这种益处达到5个百分点的临界值。虽然，可能是由于化疗导致的卵巢功能抑制引起，但这应该是知情的、共同的决策的一部分。年轻女性需要进一步研究，她们可能需要加强内分泌治疗才能放弃化疗。

4 MammaPrint与Ontype DX预后预测系统的比较

美国临床肿瘤学会(ASCO)在2007年和2017年前后批准了Oncotype DX(21基因)[17]和MammaPrint(70基因)用于辅助早期浸润性乳腺癌治疗决策[18,19]。Cheng Fan等对295个样本进行基因预测[20]，发现70基因和复发评分模型的比较显示，他们的样本预测在77%的ER+癌症患者和81%的所有患者中是一致的。这些分析表明，即使有很少的基因重叠(70个基因和复发评分图谱只有一个基因重叠：SCUBE2)，而且使用了不同的算法，大多数乳腺癌患者的结果预测也是相似的。而且美国国立癌症研究所和欧盟已经设计了随机临床试验(分配个体化治疗方案(Rx)[TAILORx]并将分子知识转化为早期乳腺癌治疗[TRANSBIG]-节点阴性疾病可以避免化疗的微阵列[TRANSBIG])，这些试验将分别前瞻性地研究复发评分和70基因模型的预后和预测能力。

综上所述，MammaPrint有助于早期乳腺癌的治疗决策，MINDACT试验提供了第一个报道的前瞻性随机数据，支持MammaPrint 70基因分析在早期乳腺癌中的临床应用，并将在未来几年随着进一步的子研究和更多的后续研究而提供丰富的额外数据来源。但国内关于MammaPrint的研究很少，应用推广也受到成本效益等各方面的限制，随着精准治疗的到来，我国需要更多对70基因检测的成本效益相关的研究，以实现个体化治疗。