杨娴，赵方红，侯海婷

(石家庄四药有限公司研发中心，河北 石家庄 050000)

0 引言

肝纤维化是由多种肝毒性物质、病毒性肝炎、自身免疫性肝病和其他非传染性疾病引起的肝损伤的可逆伤口愈合过程[1]。肝纤维化导致正常肝脏结构的变形，随后发展为肝硬化，肝硬化导致肝细胞功能障碍、肝细胞癌(HCC)和肝衰竭[2]。肝纤维化已经成为一个全球性的健康问题，不仅发病和死亡率高，而且缺乏直接靶向和逆转晚期纤维化的药物[3]。动物模型对于进一步阐明纤维生成的潜在过程、控制纤维形成的主要机制和纤维可逆性机制以及评估抗纤维化的有效治疗药物和潜在的生物标志物至关重要[4]。本综述旨在总结比较不同的方法诱导纤维化的动物模型，为抗肝纤维化新药研究中动物模型的选择提供参考。

1 肝毒素诱导纤维化模型

肝毒素损伤是诱发肝纤维化的经典方式。在大多数情况下，腹腔注射是引发肝纤维化的最快方法。相比之下，口服或吸入给药诱导的纤维化程度有限，且比腹腔注射需要更多的时间[5-6]。肝毒素诱导的纤维化模型由于重现性高，易于复制被广泛使用。最常用的肝毒素包括四氯化碳(CCl4)、硫代乙酰胺(TAA)、二甲基亚硝胺(DMN)和二乙基亚硝胺(DEN)。

CCl4是啮齿动物肝纤维化和肝硬化研究中最广泛使用的肝毒素。CCl4诱导肝脏III区坏死、肝细胞凋亡，通过反复给药可导致多轮伤口愈合，导致肝星状细胞(HSC)活化导致纤维化。大鼠腹腔内注射0.2mL/100gCCl4，每周2次，4周产生桥接肝纤维化，8周发展为早期肝硬化，12周发展为晚期小结节性肝硬化[7]。……