黄崇桂，黄智堃，杨晶，费文秀，叶明元，赵晓明

(暨南大学附属珠海医院耳鼻咽喉科，广东 珠海 519000)

0 引言

鼻咽癌公认有效的治疗手段主要为放化疗[1]。近些年，随着放化疗方案不断优化，NPC生存率有了稳步的提高。例如，一项多中心研究报道了3328名患者经放化疗治疗后的临床结局。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期NPC 5年生存率分别为93%、86%、80%、65%和63%[2]。然而，仍有20%～30%的Ⅲ-Ⅳ期NPC患者在放化疗后出现复发/转移，这主要是因为其发病隐匿、恶变程度高及早期症状不典型。针对NPC的复发及远处转移，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗打破NPC传统治疗模式，开启了NPC治疗的新篇章。大量的临床前和临床研究表明PD-1/PD-L1抑制剂显著提高晚期NPC的总生存率。随着临床实践深入，应答率低、治疗费高、免疫耐受等问题也随之而来。为此，本文将综述PD-1/PD-L1抑制剂及其联合疗法在NPC的研究现状，探讨并提出改善患者获益的策略。

1 PD-1/PD-L1信号通路

PD-1属于CD28免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一种负性调控分子。PD-1主要在活化的T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞表面以单体形式表达。PD-1有两种内源性配体：PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。主要配体PD-L1可在炎症因子(包括IFN-γ、TNF-α及VEGF)刺激下表达于肿瘤细胞/基质细胞。在肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)中，肿瘤细胞通过高表达PD-L1，与激活的T细胞PD-1分子结合后，导致TCR、Ras/MEK/ERK、MAPKT、PI3K/Akt等信号通路的激活下调，进而引起T细胞失能、耗竭，减弱其抗肿瘤免疫活性，最终实现免疫逃逸[3]。

2 PD-1/PD-L1与鼻咽癌肿瘤微环境

肿瘤微环境由各种细胞类型(如成纤维细胞、免疫细胞)、细胞外成分(生长因子、细胞外基质等)及脉管系统组成。……