熊中奎 郎 娟 王思本

1.浙江省绍兴第二医院医共体总院肿瘤放疗科，浙江绍兴 312000；2.绍兴文理学院医学院，浙江绍兴 312000；3.浙江省绍兴市人民医院病理科，浙江绍兴 312000

近年来随着精准放疗技术的发展，调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）和图像引导放疗逐渐应用于胸部肿瘤的放射治疗，从而使肿瘤周围正常组织和器官获得更好的保护。对于接受胸部放疗的患者，放射性肺损伤仍是最常见的剂量限制性毒性，而呼吸衰竭为放射性肺损伤的主要致死原因之一[1-2]。放射性肺损伤分为2 个阶段：早期阶段发生于放疗后6 个月以内，即放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）；晚期阶段发生于放疗后6 个月以后，即放射性肺纤维化。接受精准胸部放疗患者的RP 发生率为10%～20%[3]。探讨放射性肺损伤的生物标志物及影响因素，有助于采取合适的干预措施以降低放射性肺损伤发生率。本文对放射性肺损伤的生物标志物及影响因素综述如下：

1 放射学因素

1.1 放射剂量学因素

1.1.1 Vdose

Vdose（如V20、V30）是指受到一定剂量（20 Gy或30 Gy）以上照射的肺体积占全肺总体积的百分比。临床上，采用不同放射治疗技术进行胸部放疗发生RP的剂量学阈值存在明显差异。

1.1.1.1 常规放疗 接受术后放疗的非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者，V10>30%、V20>20%和V30≥13%可作为预测因子。接受紫杉类化疗联合放疗的局晚期食管癌患者，V5 ≤65%、V20≤25%可作为2+级RP的临界值[4]。对乳腺癌放疗患者单侧肺发生RP的风险评估，V20 和V30 可作为有价值的剂量学预测因子[5]。对接受多模式联合治疗的ⅢA-B NSCLC 患者，预测RP的剂量容积直方图（dosevolume histogram，DVH）参数设置为同侧肺V20<30%、V30<20%。在此基础上增加一个参数V40，要求在制订计划时尽量降低V40[6]。全肺受到照射时发生RP的阈值很低，为6～8 Gy，但部分肺组织受到照射时，RP 阈值一般是20～30 Gy。一般认为V20＜25%时，治疗计划可以接受；V20 为25%～35%时，需要对治疗计划进行修改使V20 降低；V20＞35%时，则应放弃所设计的治疗计划。

1.1.1.2 体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）对于接受SBRT的Ⅰ期NSCLC 患者，肺V10 是最重要的因素，优化V10 可降低RP 发生风险[7]，V20 可显著影响放疗诱导肺损伤（radiation induced lung toxicitiy，RILT）发生风险[8]。Nakamura 等[9]研究了使用CyberKnife SBRT 治疗的外周型NSCLC 患者，放疗剂量DT=48～56 Gy/4F，并将症状性RP 定义为≥2 级，结果显示V25>3.4%与症状性RP 风险呈正相关。

1.1.1.3 碳离子放疗（carbon-ion radiotherapy，CIRT）对于接受CIRT 治疗NSCLC 患者，肺V5 和V10 是RP发生的剂量学预测因子[10]。

1.1.2 平均肺剂量（mean lung dose，MLD）、全肺受照射名义平均剂量（mean normalized total dose，NTDmean）、正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP）

MLD 是指全肺受照射的平均剂量，可显著影响RILT 发生风险[8]，MLD≥12 Gy 与RP 风险增加相关[11]。NTDmean 是根据DVH 图算出的肺平均生物学剂量，是一个预示RP的重要指标，其数值越大则RP 发生率越高。NTCP 是指正常组织接受一定体积剂量照射后发生并发症的概率，NTCP 值与RP 发生率相关。

1.1.3 肺等效均匀剂量

王诚等[2]研究表明，采用容积旋转调强（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技术进行胸部肿瘤放疗患者，肺等效均匀剂量能较好区分有无肺炎两组，建议肺等效均匀剂量限制在510 cGy 以内。

1.1.4 靶区

对于以SBRT 肿瘤原发和转移性肺癌患者，内肿瘤区>4.21 ml 和计划靶区>14.35 ml 可作为RP 发生的有效预测因子[12]。

1.2 放射治疗技术

1.2.1 二维放疗

接受常规放疗的乳腺癌患者的RP 发生率约1/5。胸壁电子线照射、锁骨上野接受6MV X 线照射、更宽的下肺距离、年龄>50 岁与较高的RP 发生率有关[13]。

1.2.2 IMRT

三维适形放疗（3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）和IMRT 具有相似的总生存时间（over all survival，OS），但是IMRT 可降低2 级RP 发生率[14-15]；而4D-CT/IMRT 较3D-CRT 可延长OS，更能保护正常肺组织而减轻肺损伤[16]。

1.2.3 SBRT 技术

对于中央型或外周型Ⅰ期NSCLC，SBRT的2 级RP 发生率较低[7]。以基于VMAT的SBRT 技术治疗不可手术早期NSCLC，仅约10%患者发生明显的肺体积和一氧化碳弥散量减少，生活质量几乎无明显受损，剂量-体积参数在临床、放射影像学和功能毒理学方面没有明确的预测价值[17]。

1.2.4 质子治疗技术

接受质子治疗的伴有特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的肺部肿瘤患者，包括肺癌和肺转移瘤，结果表明质子治疗比手术、SBRT 和传统放疗更安全，但需密切关注不良事件，包括RP 发生和IPF 恶化[18]。

1.2.5 CIRT

肺活量百分率和V30 是CIRT 患者发生RP的风险因子[19]。

1.2.6 再程放疗

肺部肿瘤患者接受再程放疗，自初次放疗到再程放疗的中位间隔时间26.8（11.4～92.3）个月，中位放疗剂量60.0（54.0～87.5）Gy（NSCLC）、50.0（50.0～87.5）Gy（小细胞肺癌），仅发生1例3 级RP，且无其他严重不良反应[20]。

2 肿瘤因素

2.1 肿瘤大小

胸部SBRT 后RILT 发生率较低，肿瘤体积较大是RILT 发生的风险因子[8]。

2.2 联合治疗

①手术。对于解剖性肺切除（anatomic lung resection，ALR）后SBRT 患者，先行ALR 并不增加4～5 级RP 发生风险[21]。②化疗。接受紫杉类化疗联合放疗的局晚期食管癌患者，紫杉类化疗与2+级RP 无明显相关性[4]。③靶向治疗。NSCLC 患者在胸部放疗后接受表皮长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗，其中4.4%（7例）发生放射回忆性肺炎[22]。

3 患者因素

3.1 年龄

高龄是胸部SBRT 后RILT 发生的风险因子[8]。接受常规放疗的乳腺癌患者，年龄>50 岁与较高的RP 发生率有关[13]，而钟琼等[23]认为NSCLC 三维适形调强放疗后RP 发生与年龄无关。

3.2 性别

陈伟等[24]研究发现女性出现RP 发生率为22.86%，高于男性的RP 发生率（4.61%），性别是预测2 级RP的一个显著性因素。但是也有研究认为RP 发生与患者性别无关[23]。

3.3 吸烟

吸烟似乎与RP 呈负相关，特别是在接受放疗期间仍在吸烟的患者。接受同步放化疗的不可切除局晚期NSCLC 患者中，吸烟者RP 发生率低。吸烟对RP的保护性作用，可能是由于减轻放疗所致炎症，增加肺和/或血清中还原型谷胱甘肽水平，从而保护肺而免受氧化性损伤[25]。

3.4 美国东部肿瘤协作组体力状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOGPS）评分

NSCLC 患者接受螺旋断层放疗，ECOG PS 是≥3 级RP 发生的风险因子[26]。logistic 回归分析显示ECOG PS评分与RP 发生率相关。

3.5 肺功能

接受常规放疗的乳腺癌患者，影响发生RP的肺功能参数主要是肺总容量[13]。放疗前的肺功能与RP的概率有关，若放疗前第1 秒呼气量＞2 L，则放疗后发生RP的概率明显降低，而放疗前氧分压＜80 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）的患者更容易出现严重RP。

3.6 合并症

①慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。目前伴COPD的胸部肿瘤放疗患者RP 发生率仍有争议[27]。某些研究显示COPD是RP的风险因子，SBRT 治疗伴COPD的Ⅰ期肺癌患者，COPD 是迟发性轻微放射性肺炎的风险因子[28]。接受放疗的患者发生RP的高危人群包括伴有COPD的老年男性[29]。但是，部分研究显示伴有严重COPD患者发生RP 较肺功能正常的患者更轻微，也有研究报道COPD 不影响RP[27]。②肺气肿。肺气肿是局晚期NSCLC 患者，特别是肺鳞癌患者接受胸部放疗而发生RP的风险因子[30]。③间质性肺病。伴有间质性肺病是RP的显著预测因子[31]。④肺部感染。放疗期间肺部感染与RP 风险增加相关[11]。

4 小结

尽管现代精准放疗技术可以减少肿瘤周围正常组织的放射剂量，放射性肺损伤仍然是胸部肿瘤，特别是肺癌患者接受放疗所需面对的不良事件。放射性肺损伤一旦发生则直接影响治疗效果及生存质量，甚至可造成约2%死亡率[32]。在临床工作中，对于需接受胸部放疗患者应充分评估RP 高危因素，并预测发生RP 风险。全面了解并应用放射性肺损伤的生物标志物，有助于筛选出放射性肺损伤的易感人群；系统性把握放射性肺损伤的影响因素，有助于采取合适的干预措施减少放射性肺损伤的发生概率。总之，探索放射性肺损伤的生物标志物及影响因素对于胸部肿瘤放疗领域具有重要价值。