张道邹，魏子秀

冠状动脉慢血流(CSF)为造影剂在心外膜冠状动脉内充盈及排空速度明显延迟，但血管内未发现明确器质性病变，并除外冠状动脉痉挛、心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、结缔组织疾病等。在临床上此类病人多以发作性胸痛或胸闷等为主要症状来诊，运动平板试验或心电图可表现为心肌缺血征象，其可在一定程度上引起急性心肌梗死、心室颤动等各种心血管不良事件，严重时可有心源性猝死风险[1]。目前已有研究者对CSF病人行血管内超声检查(IVUS)，并推测CSF早期病理表现为冠状动脉粥样硬化[2]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在致动脉粥样硬化发展过程中发挥着关键性作用，而部分LDL-C正常的病人仍会发生心血管疾病，后来研究者从LDL-C中分出亚型小而密低密度脂蛋白胆固醇(sd LDL-C)，其致动脉粥样硬化能力更强[3]。本研究对CSF与sd LDL-C的研究进展进行综述。

1 CSF发病机制

自1972年对CSF这一现象定义以来，虽然确切的病因病理机制到目前为止还没有被完全了解，但越来越多关于CSF病因的假说被提出，包括弥漫性动脉粥样硬化、内皮功能障碍、炎症反应、微血管功能障碍、氧化应激等，其中冠状动脉粥样硬化及内皮功能障碍为最常见的两种机制[4]。但内皮功能障碍、炎症反应等因素致CSF的发病机制似乎都与动脉粥样硬化有着潜在或直接的联系。

1.1 动脉粥样硬化 在IVUS检查中，研究者发现冠状动脉内膜-中膜厚度与颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)存在显著的相关性，支持CSF是冠状动脉粥样硬化的结果[5-6]。IVUS技术可检测到血管造影无法检测到的内膜增厚和早期动脉粥样硬化。利用IVUS技术和流速测量，研究人员证实了CSF病人有弥漫性内膜增厚及冠状动脉壁的广泛钙化，以及在冠状动脉造影中无法发现的引起管腔不规则的非阻塞性动脉粥样硬化[7-9]；Pekdemir等[10]亦证实CSF病人冠状动脉内存在着大量钙化。冠状动脉粥样硬化的初始阶段以血管重塑为特征，积聚的动脉粥样硬化物质生长到血管壁，扩张外弹力膜而不是管腔狭窄，血管的代偿性重塑可防止管腔侵犯，直至疾病的晚期，此时血管内有相当大的动脉粥样硬化负担[11]；另有文献报道，在冠状动脉造影显示节段性狭窄之前，早期冠状动脉粥样硬化常与心外膜冠状动脉的异常阻力有关[12]。可见，越来越多的证据表明CSF可能是弥漫性粥样硬化疾病的一种形式或初期阶段，冠状动脉造影正常的冠状动脉内可能存在弥漫性动脉粥样硬化。

1.2 内皮功能障碍 有研究表明，利用血流介导的肱动脉扩张(FMD)方法观察CSF病人内皮功能发现CSF与内皮功能降低有关。内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成过程的最重要的早期指标之一[13]。FMD对内皮功能的测定具有简单、无创的特点，通过此项技术，研究者发现内皮功能障碍似乎是一个影响冠状动脉及外周血管的广义过程[14]。大量研究证明，内皮细胞在调节血管张力、血小板活性、白细胞黏附、血管平滑肌增殖方面起着不可或缺的作用，并与动脉粥样硬化的发展密切相关[15-16]。

1.3 炎症反应 在CSF中也观察到了炎症机制，炎症是导致心血管疾病的一个重要因素，动脉粥样硬化被广泛认为是一种炎症反应[17]。近年来，生物学标志物被越来越多用于CSF研究中，结果发现CSF病人超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、精氨酸(Arg)水平明显升高[18-19]；碱性磷酸酶(ALP)在炎症中的作用亦引起研究者的关注，通过对大量的临床数据进行分析，发现血清ALP水平与冠状动脉粥样硬化关系密切，并成为一种新的预测心血管疾病的危险标志物[20]；另有研究表明，较高的纤维蛋白原水平与CSF存在独立关系，其可能机制为纤维蛋白原及其代谢产物可导致内皮功能紊乱，纤维蛋白原黏附在内皮表面，导致血管活性分子释放，扰乱内皮通透性，导致纤维蛋白原在内皮下区域沉积，为动脉粥样硬化聚集物的细胞外聚集提供一个易感内皮表面，进而促进动脉粥样硬化的发生[21]；陈治奎等[22]通过研究亦证实了hs-CRP参与的炎症反应与CSF的发生发展有关，并提出hs-CRP为CSF的独立危险因素。

1.4 微血管功能障碍 冠状动脉循环传统上被认为是一个双室模型，第一个腔室由心外膜血管组成，这些血管也被称为传导血管，因为其不抵抗任何血液流动的阻力，第二腔室由<40 lm的小血管组成(阻力血管)，主要在无明显阻塞性心外膜血管狭窄时调节心肌血流[23]。自CSF被报道以来，小血管功能障碍一直是CSF发病的典型原因[24]。Mangieri等[25]通过对CSF病人的组织病理学检查进行研究，证实了CSF病人存在小血管异常，如细胞水肿导致的内皮增厚、毛细血管损伤和小血管管腔直径减小。

1.5 氧化应激 氧化应激在CSF的发病中起着一定的作用。有研究发现，CSF病人中氧化剂生物标志物总氧化剂水平(TOS)、氧化应激指标(OSI)、脂质过氧化物(LOOH)与冠状动脉正常者相比差异有统计学意义，提示氧化应激参与CSF的发病机制[26]。

2 sd LDL-C

血脂的异常代谢在动脉粥样硬化的发生与发展中发挥着关键性作用。LDL-C颗粒在大小、密度、脂质组成方面存在异质性，在LDL-C颗粒中，更小、密度更大的LDL-C颗粒sd LDL-C更容易致动脉粥样硬化[27]。

2.1 检测方法及分类 目前，对sd LDL-C颗粒大小及浓度的测量有以下几种方法，包括超速离心、核磁共振光谱、梯度凝胶电泳，但这些方法昂贵、费时，并需要专门技术培训，不适合常规的临床实践。Hirano开发了一种沉淀技术，用于测量sd LDL-C胆固醇含量，该技术与超速离心有很好的相关性。另一种测量sd LDL-C水平和LDL-C平均粒径的新方法是脂印低密度脂蛋白(LDL)系统，根据该方法，利用3%高分辨率聚丙烯酰胺凝胶管电泳对LDL亚型进行分析[27]。按照不同密度低密度脂蛋白的代谢行为和病理作用的不同，多达7个不同的低密度脂蛋白亚种已被确定[28]。根据低密度脂蛋白颗粒直径的大小，还可将其分为两种表型，颗粒直径>25.7 nm称为A型低密度脂蛋白，颗粒直径<25.3 nm称为B型低密度脂蛋白[29]。

2.2 来源 大多数研究表明，只有当血清三酰甘油水平达1.5 mmol/L的临界点时，才出现LDL-C的B型分型，几乎一半的LDL-C粒径变化是由三酰甘油水平决定的，在高三酰甘油状态下，通过胆固醇酯转移蛋白的介导，富含三酰甘油的脂蛋白与来自LDL-C颗粒的胆固醇酯交换增加，这样就形成了富含三酰甘油的LDL-C分子，这些LDL-C分子中的三酰甘油在肝脏脂肪酶作用下水解，最终形成了sd LDL-C[30-31]。

2.3 致动脉粥样硬化机制 有证据表明，动脉粥样硬化的发生和发展不仅仅依赖循环脂蛋白的数量，更依赖于循环脂蛋白的特性[32]，sd LDL-C具有高氧化性、低胆固醇、高载脂蛋白B(ApoB)含量特性，决定了其更强的致动脉硬化特性[33-34]。sd LDL-C浓度与心血管疾病的相关性强于其他类型的LDL-C[35]。可以从以下几方面来阐述：①在sd LDL-C的生成中，通过改变其颗粒的大小，导致ApoB的三维构象发生变化，使肝细胞表面对LDL受体的亲和力降低，从而致使在血浆中的半衰期增加，系统清除率降低，增强了sd LDL-C对动脉壁的“锚定”，同时增加其氧化能力[36]。②sd LDL-C与动脉壁蛋白多糖的结合亲密，在糖复合物代谢中起重要作用的反式唾液酸通过作用于sd LDL-C上的唾液酸发生去乙酰化，反式唾液酸酶将唾液酸部分从LDL颗粒转移到各种受体，此时脂蛋白-蛋白多糖复合物生成增加，去乙酰化作用明显增加了sd LDL-C与动脉壁蛋白多糖的亲和力[37]；另有研究表明，与其他类型的LDL受试者相比，以sd LDL-C为主的受试者LDL的唾液酸含量明显降低[38]。③从一个简单的生物学角度来看，一个较小的颗粒可能更容易穿过内皮屏障；与体积较大的LDL-C颗粒相比，动脉组织更容易吸收体积较小、密度更高的LDL，这表明在跨膜运输中更大程度上以sd LDL-C为主[39]；此外有研究表明，随着LDL体积的减少，其氧化敏感性增加，抗氧化剂浓度降低[40]。④sd LDL-C在内皮空间下更容易被氧化，氧化导致诱导免疫应答和炎症的LDL颗粒上产生氧化性特异表位，氧化LDL由多种受体识别，包括CD36和Toll样受体4(TLR4)，促进了泡沫细胞的形成及早期动脉粥样硬化的发展[15，41]，这种特性使其更具致动脉粥样硬化能力[42]；此外，这种分子缺乏维生素E，这也是其氧化性敏感的原因[28]。⑤氧化的LDL颗粒抑制内皮依赖性血管舒张，促进了内皮功能障碍[43]；LDL-C颗粒大小与血流介导的血管舒张功能降低有关，这是内皮功能障碍的一个标志[44]。⑥有研究表明，LDL的大小受遗传因素的影响，基于常染色体显性遗传或具有不同的加性和多基因效应的共显性遗传模型，其遗传率在35%～45%[45]；通过调节叉头框蛋白O3转录因子、SIRT6去乙酰化酶、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因的表达可实现对LDL-C颗粒大小及体内平衡的控制[46]。

3 结 语

CSF与sd LDL-C之间的相关性目前还没有明确，通过对目前已有文献的总结，可以发现CSF发病机制与动脉粥样硬化、内皮功能障碍、炎症反应等因素有关，但内皮功能障碍、炎症反应等因素致CSF的发病机制与动脉粥样硬化有着潜在或直接的联系。sd LDL-C具有更强的致动脉粥样硬化的能力已得到医学界的认可，动脉粥样硬化机制的发生和发展涉及血管内皮功能障碍、脂质沉积、炎症反应、氧化应激等多方面[47]。可见，sd LDL-C可通过炎症、氧化修饰等致动脉粥样硬化机制与CSF发病机制联系起来，但sd LDL-C与CSF的相关性仍处于研究阶段，sd LDL-C作为LDL的亚型是否在CSF发病机制中起主导作用，目前关于这方面的研究还十分有限，尚需大量的临床试验来提高认识。最终为CSF在临床上的早期筛查及有效治疗提供更好的方法。