尹 佳 刘会会 强明敏 高宇勤

1.延安大学医学院临床医学系，陕西延安 716000；2.西安市第九医院心内科，陕西西安 710054

全世界共有仙茅属植物20 余种，我国有7 种，主产于西南和华南地区，包括仙茅组的仙茅（C.orchioides Gaertn）、光叶仙茅[C.glabrescens（Ridl.）Merr]及大叶仙茅组的大叶仙茅[C.crassifolia（baker）Hook.f.]、绒叶仙茅[C.crassifolia（Baker）Hook.f.]、短亭仙茅（C.breviscapa S.C.Chen）、中华仙茅（C.sinensis S.C.Chen）、疏花仙茅[C.gracilis（Wall.ex kurz）Hook.f.]等[1]。仙茅属植物的根状茎在很多国家已被药用，《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）亦有收录，记载其有“补肾阳，强筋骨，祛湿寒”等功效，用于治疗阳痿精冷，筋骨痿软，腰膝冷痛，阳虚冷泻”等[2]，以其“壮阳活性”而闻名[3]。仙茅为仙茅属植物中的一种，味辛，性热，有毒，归肾、肝、脾经[4]，最初被记录为治疗痔疮、哮喘、黄疸、腹泻、绞痛和淋病等[5]，现代药理研究表明，仙茅具有诱导巨噬细胞活化、免疫调节、抗骨质疏松、抗氧化、抑菌、神经保护、防止细胞损伤以及雌激素样等作用。化学研究表明，仙茅富含多糖、皂苷、酚类、酚苷、萜类等化合物，其中仅酚苷类物质“仙茅苷”被纳入《中国药典》，作为药材的质量控制指标，被看作是仙茅的主要活性化合物[6]。目前仙茅的应用越来越广泛，在此基础上，本文对仙茅属植物的化学成分、药理活性研究及毒副作用进行了综述，旨在为仙茅药材的进一步研究开发和利用提供基础。

1 化学成分

仙茅的药用部位根茎中富含多糖、皂苷、酚类、酚苷、萜类等多种重要的生物活性物质。

1.1 酚类及酚苷类

张新渐等[3]采用硅胶、大孔树脂、葡聚糖凝胶LH-20 对仙茅进行分离纯化，得出拟南芥苷、苔黑酚葡萄糖苷、4-羟基-3-甲氧基苯基-1-丙烷-1,2-二醇、苄基-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、淫羊藿次苷F2、丁香酸葡萄糖苷、鹿梨苷7 种酚及酚苷类成分。陈丽等[6]也曾通过对仙茅根茎的甲醇提取物的正丁醇部位进行分离纯化，得到六种酚酸及酚苷类物质：2,6-二甲氧基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、orchioside B、仙茅苷C、orchioside E、丁香酸、hemsleyanumoide、丁香酸葡萄糖苷、绿原酸。王方方等[7]运用醇提法从仙茅的干燥根茎中分离得到3 个苯酚类化合物：间甲氧基苯酚、对羟基苯甲醛和2-羟基-6-甲氧基苯甲酸。

1.2 多糖类

曾婷等[8]研究发现，仙茅多糖是一种由甘露糖、葡萄糖、半乳糖三种单糖组成的杂多糖。季春[9]通过水提醇沉法分离得到两种茅水溶性多糖，分别为COPb-1和COPf-1，前者属呋喃型糖，后者属吡喃型多糖。

1.3 三萜及其苷类

张建等[10]曾从仙茅中分离出6 种萜类化合物，母核以环阿屯烷型为主，分别为：（3S,5R,6S,7E,9R）-megatigma-7-ene-3,5,6,9-tetrol、actinidioionoside、（6S,9R）-roseoside、（-）-angelicoidenol 2-o-β-D-lucopyranoside、（-）-angelicoidenol-2-o-β-apiofuranosyl-（1→6）-β-D-glucopyranoside 和tetillapyrone[（7R,9S,10R）-3-methyl-5-（4-hydroxyl-5-hydroxylmethyltetrahydrofuryl）]-6-hydroxypyran-2-one。其中化合物1～3 为以苷元或者糖苷形式存在的含有13 个碳原子的非经典异戊二烯规则的萜类成分；化合物4～5 为2 个莰烷型单萜糖苷，符合异戊二烯规则；化合物6 也是非经典异戊二烯规则的萜类成分，含有12 个碳原子。

1.4 其他成分

李宁等[11-12]报道，仙茅经过分离除得到上述成分外，仙茅提取物还含有黄酮类、黄嘌呤、木脂素、生物碱及脂肪族类等化学成分。

2 药理作用

从仙茅属植物中可以分离得到多种具有生物活性的化合物，包括抗氧化、免疫调节、抗凋亡、抗炎、抗骨质疏松、促血管生成、抗抑郁、补肾壮阳、神经保护等活性。

2.1 抗氧化作用

Wang 等[13]发现，仙茅能通过降低丙二醛的浓度，抑制一氧化氮的降解，增强谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而有抗氧化损伤的作用，且抗氧化作用有明显的浓度依赖性，其作用甚至高于抗氧化剂槲皮素；此外Wang 等[13]还发现，仙茅可以抑制过氧化氢（hydrogen peroxide，H2O2）介导的氧化应激效应。朱芳兵等[14]报道，仙茅可以通过降低细胞内活性氧的产生，达到抗氧化的作用。张振东等[15]报道，仙茅提取物对自由基有较强清除作用，对Fe3+有较强还原能力，提示仙茅具有抗氧化活性。Hejazi 等[16]报道，仙茅的提取物可通过增加抗氧化酶的含量，从而具有抑制H2O2介导的氧化应激作用。

2.2 免疫调节作用

巨噬细胞是机体非特异性免疫防御的关键环节，杨翠萍等[17-18]发现，仙茅的水提醇沉部分仙茅多糖呈剂量依赖性增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能，且其表面Dectin-1 受体可能参与了仙茅多糖结合并激活巨噬细胞的过程。蔡琨等[18-19]还发现，仙茅多糖可以通过增加活性因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和一氧化氮的分泌、提高免疫低下小鼠的免疫器官指数、增强脾淋巴细胞的转化能力、调整脾T淋巴细胞亚群和提高自然杀手细胞（natural killer cell，NK 细胞）的杀伤活性，从而提高机体的免疫力，提示了其作为免疫增强剂开发应用的可能性。余晓红[20]报道，仙茅多糖能提高正常小鼠的脾指数及胸腺指数，增厚足跖厚度，增加血清血溶素，从而具有免疫调节作用，但其作用机制并未详细阐述。Lakshmi 等[21]报道，仙茅的乙酸乙酯提取物可增加血凝滴度、血小板形成细胞和增强迟发型超敏反应，同时刺激体液和细胞免疫反应，进而参与机体的免疫调节过程。

2.3 抗凋亡作用

p53 mRNA 可以通过Bax/Bcl2、Fas/Apol、胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGF-BP3）等蛋白完成对细胞凋亡的调控，促进细胞的凋亡，Wang 等[13]在研究中用反转录酶-聚合酶链锁反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）分析p53mRNA 的表达水平，发现仙茅可通过抑制P53mRNA 的表达，调控细胞凋亡途径的起始阶段而具有抗细胞凋亡的作用。Kang等[22]用annexin-V/PI 染色和流式细胞术分析估计凋亡细胞，发现仙茅可以在体外抑制氧葡萄糖剥夺所诱导的caspase-3 的活性，减少缺氧诱导的细胞凋亡，且有浓度依赖性。

2.4 抗炎作用

炎症介质在炎症的发生发展过程中起着重要的作用。TNF-α、白介素细胞（interleukin cells，IL）-1β、IL-6、IL-12 和IL-17A 是炎症反应过程中重要的炎症介质，促进炎症的发生。Tan 等[23]研究发现，用仙茅治疗Ⅱ型胶原性关节炎时，其在体内外具有显著的抗关节炎作用，仙茅抗炎作用的实现是通过抑制炎性细胞因子的释放，下调JAK/STAT 信号通路蛋白，以及增加核因子κB（nuclear factor κB predominate，NF-κB）的表达来介导的。朱芳兵等[14]也曾报道，仙茅可以以剂量依赖性的方式降低炎症因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6 等）水平。

2.5 抗骨质疏松作用

朱芳兵等[14]通过地塞米松构建骨质疏松体外成骨细胞培养体系，提出仙茅可保护成骨细胞免受地塞米松诱导的细胞损伤，提高地塞米松抑制的成骨细胞的分化。韩茹钰等[24]发现，仙茅通过增加Osterix、骨钙蛋白、整合素B1 和骨桥蛋白的表达，促进成骨分化，从而可以抗骨质疏松。Zhu 等[25-26]报道仙茅可以逆转磷酸酶的活性，增加骨形态发生蛋白、β-catenin、胰岛素样生长因子-I 和巨噬细胞集落刺激因子的表达，增加骨保护素与NF-κB 配体受体激活剂的相对比值，提示仙茅可通过作用于破骨细胞来改变NF-κB 配体受体激活剂，抑制破骨细胞的生成，促进成骨细胞的分化、增殖，从而具有抗骨质疏松的能力。Zhang 等[27]研究发现，仙茅可改善与骨代谢相关的生化指标，增加骨矿化结节的形成； 仙茅还抑制活性氧的产生，提高体内外抗氧化酶的活性；上调FoxO1 和Nrf2 水平，下调p53 水平和FoxO1 磷酸化水平，改善FoxO1 核移位，通过抑制IGFR/AKT 信号通路，进而提高细胞活力和自噬； 通过调节FoxO1 靶基因MnSOD、Gadd45a、Bim、FasL 和Rab7 的表达，减少过量铁处理导致的细胞的凋亡，从而揭示了仙茅具有抗氧化、抗凋亡及抗骨质疏松的作用。Wang 等[28]报道，仙茅可降低H2O2诱导的成骨细胞活性氧生成和脂质过氧化，提高抗氧化酶活性，恢复H2O2诱导的分化标志物如碱性磷酸酶、钙沉积和Runx2 的水平，逆转了H2O2诱导的细胞外信号调节激酶1/2、NF-κB 信号传导和p38 丝裂原活化蛋白激酶激活的抑制作用，通过上述机制仙茅可以保护成骨细胞免受损伤，促进氧化应激状态下成骨细胞的增殖和分化。

2.6 促血管内皮细胞生成的作用

血管生成是一种生理过程，在血管生成的过程中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的种有丝分裂原。Kang 等[22]研究发现，仙茅可通过增加血清饥饿细胞的血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、VEGF 和血管内皮钙粘蛋白的表达，上调血管内皮细胞生长因子受体2 的表达，以剂量依赖性的方式加快血管内皮细胞的迁移、增殖，从而诱导血管形成。Zhu等[29]研究发现，仙茅通过Wnt5a/β 连环蛋白（Wnt5a/β-catenin）和VEGF/环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/Egr-3/VCAM-1 信号轴诱导细胞增殖和血管生成，通过增加血管生成素-1 和酪氨酸激酶受体-2 的表达促进新生血管的成熟和稳定。

2.7 其他作用

Hong 等[30]报道，仙茅提取物可以改善噪声性耳聋后的耳蜗、外周和中枢听觉功能障碍，但其确切机制尚未确定。Miao 等[31]报道，仙茅可提高围绝经期抑郁症小鼠的活动性和潜伏期；提高胸腺、脾脏和子宫的脏器指数； 升高血清雌激素和睾酮水平以及脑组织5-羟色胺和多巴胺浓度，降低血清促卵泡激素和促黄体激素水平；改善子宫、下丘脑、胸腺和脾脏的组织病理学损害，从而对围绝经期抑郁症有治疗作用。陈烁等[32]报道仙茅提取物仙茅苷可以缩短学习无助模型小鼠的不动时间，减少其海马齿状回区神经细胞凋亡的数量，对学习无助诱导的抑郁样行为具有保护作用。Yang 等[33]报道，仙茅可通过促进海马脑源性神经营养因子的表达和激活海马Akt-mTOR 信号通路，促进小鼠恐惧记忆的消失，改善抑郁样行为。Ooi 等[34]报道，仙茅通过促进葡萄糖转运蛋白-4 在质膜上的转运从而促进葡萄糖摄取，其机制可能涉及抗磷酸化雷帕霉素和抗蛋白激酶的潜在激活。Murali 等[35]报道，仙茅可通过诱导TH1 型细胞因子，从而促进NK 细胞介导的肿瘤细胞溶解，同时抑制促炎细胞因子水平。高静等[36]报道，仙茅可通过上调子宫中雌激素受体α 和雌激素受体β 的表达，进而发挥雌激素样作用，为性激素异常所致的不孕提供了药理支撑。Nie 等[5]发现，仙茅乙醇提取物可通过增加大鼠的卵泡刺激素，促黄体生成素和睾丸激素水平来调节大鼠的性行为；仙茅水提取物还可改善链脲佐菌素引起的高血糖应激和随后的雄性大鼠性功能障碍。卢逸儒等[37]研究发现，仙茅提取液对小鼠S180 肉瘤和小鼠前胃癌细胞具有十分明显的抑制作用，体外研究也证实仙茅提取液对小鼠S180、小鼠前胃癌细胞及人胃癌细胞、人肝癌细胞具有抑制作用，其相关机制并未阐述。

3 毒性作用

从《中药学》《本草求真》等古代本草文献及《中国药典》对仙茅的相关记载可知，历代对仙茅毒性的认识虽有“有毒”“小毒”“微毒”等之差异，但可以确定的是，仙茅都是在有毒的概念下使用的[38]。其毒性主要包括以下几个方面：

3.1 急性毒性

陈洪雷[39]研究发现，仙茅在大鼠体内未表现出急性毒性反应，大鼠最大耐受量为90 g/kg。王霖等[40]也曾提到在《中国药典》推荐每日剂量情况下，仙茅水提取物和乙醇提取物均属于无明显毒性药物，表明仙茅的急性毒性不显著。

3.2 长期毒性

王霖等[40]还报道，长期使用仙茅可引起动物心脏和胸腺指数的改变，仙茅可通过升高血清亮氨酸氨基转肽酶、天冬氨酸转氨酶及丙氨酸转氨酶，降低血清超氧化物歧化酶活力及谷胱甘肽的含量，降低肝微粒体中细胞色素b5 和细胞色素P450 亚酶的含量，升高肝细胞中乳酸脱氢酶、血清白蛋白含量从而导致肝脏损害；仙茅还可以升高体内血清尿素氮、肌酐含量从而导致肾脏损害。

3.3 生殖毒性

王霖等[40]曾报道，仙茅通过引起睾丸和卵巢等生殖器官的线粒体肿胀、空泡变性导致生殖毒性。鲍荟竹[41]研究发现，长时间、大剂量反复经口给药，仙茅会导致睾丸脏器指数增加，同时睾丸和卵巢的细胞超微结构发生异常改变，胞浆和细胞核内线粒体出现严重肿胀、空泡变性，细胞核内染色质积聚从而对生殖器官造成一定损害，表现出仙茅的生殖毒性。停药15 d后，上述仙茅醇提物长期给药引起的动物生殖器的影响是可逆的。

4 小结

仙茅作为一种传统的药用植物，具有补肾温阳、祛风除湿等多种功效，现代研究表明仙茅的主要化学成分是酚类、酚苷类、多糖类等几种类型，其提取物在抗氧化、抗炎、保护心血管[42-43]等方面具有良好的药理活性，具有很大的药用价值。历来仙茅均在有毒的概念下使用，表明仙茅的毒性与其使用剂量有关，目前对于仙茅毒性及其中毒剂量的相关研究较少，因此其在临床上的运用因其安全性、有效性等，受到一定的限制，就仙茅目前的研究现状来看，研究者们应加强对仙茅有效部位的药理活性研究，提高仙茅相关药物的安全性，为临床治疗心血管疾病、糖尿病、风湿免疫等相关疾病提供新的药物，也为仙茅的后续开发和研究提供依据。