孙瑞萍，乔 逸，杨志福，汤迎爽，杨瑞霞，孙 宝（.西安医学院第二附属医院药剂科，陕西 西安 70038；.空军军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 7003）

1 临床资料

患者，男性，42岁，身高160 cm，体质量54 kg，因“双肺肺脓肿、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌肺炎”于2020年10月24日入住我院呼吸与危重症医学科。患者既往体健，无糖尿病、高血压、冠心病等基础疾病史，无精神疾病史，无家族遗传病史，否认食物、药物过敏史。入院24 d前于院外经过系列经验性抗感染治疗后疗效不佳，入我院前2 d痰培养报碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB），入院后根据患者临床症状及院外病原学结果，给予注射用多粘菌素B（50万单位，q 12 h，首剂100万单位+0.9%氯化钠注射液100 mL）联合替加环素抗感染治疗。入院当日输注首剂100万单位注射用多粘菌素B约40 min后患者诉口唇、双手麻木，但可耐受。查体：T 38.2 ℃，HR 100次·min-1，R 25次·min-1，BP 120/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；听诊双肺呼吸音粗，可闻及少许湿性啰音；正常面容，双上肢肌力弱。

辅助检查：血常规：白细胞8.04×109·L-1，中性细胞比率51.3%，嗜酸细胞比率13.7%，血小板449×109·L-1；生化全项：谷胱甘肽还原酶161.03 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶77 U·L-1，γ-谷氨酰转移酶246 U·L-1，碱性磷酸酶277 U·L-1，前白蛋白137 mg·L-1，肌酸激酶162 U·L-1；尿素6.1 mmol·L-1，肌酐89.6 μmol·L-1；C-反应蛋白149 mg·L-1，降钙素原1.36 μg·L-1；凝血：纤维蛋白（原）降解产物4.47 μg·mL-1，D-二聚体550 μg·L-1；尿常规：尿葡萄糖（2+），尿隐血（2+）；PPD、T-SPOT均阴性，其余无异常；胸部CT：肺脓肿伴肺部感染。

治疗：患者坚持输注完100万单位注射用多粘菌素B（约60 min），临床未做特殊干预，输注结束约90 min后患者诉口唇、双手麻木逐渐好转，约4 h后患者诉口唇、双手麻木症状完全消失。临床药师综合分析后认为患者口唇及双手麻木很可能为注射用硫酸多粘菌素B引起的神经毒性。患者仍反复发热，感染尚未控制，另外考虑肺部CRAB感染，替加环素为抑菌药，且在肺泡上皮衬液中药物浓度较低，单用替加环素疗效可能欠佳，鉴于该药对治疗的必要性，建议在密切监护下仍继续联合硫酸多粘菌素B抗感染治疗（硫酸多粘菌素B维持治疗量建议50万单位输注至少1 h以上）。患者强烈拒绝再次输注注射用多粘菌素B，临床上仅继续单独输注替加环素抗感染治疗，患者未再出现口唇、双手麻木症状。入院治疗3 d后患者无外周感觉异常等相关症状，予以出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

注射用硫酸多粘菌素B（商品名：雅乐，规格：50万单位，批号：1905805，上海上药第一生化药业有限公司）说明书中提到神经毒性不良反应包括面部潮红、头晕及共济失调、嗜睡、外周感觉异常、呼吸暂停等。该例患者在开始使用注射用硫酸多粘菌素B之前，无任何神经系统相关异常症状，在输注该药（100万单位）约40 min后出现口唇、双手麻木症状，输注结束约90 min后患者诉口唇、双手麻木逐渐好转，约4 h后诉口唇、双手麻木症状完全消失。患者拒绝再次输注硫酸多粘菌素B，继续输注治疗方案中其他药物后未再出现口唇、双手麻木症状。入院治疗3 d后患者出院，出院时患者无外周感觉异常相关症状。该例不良反应的发生与硫酸多粘菌素B的使用有合理的时间关系，临床表现与多粘菌素B引起的神经毒性特点相符。文献研究显示，主要合并用药替加环素不会增加患者外周感觉异常的风险[1-2]。采用Naranjo评估量表法[3]对该例ADR进行关联性评价，计分为6分，因此判定该患者发生感觉异常与输注硫酸多粘菌素B的关联性评价结果为“很可能”。

2.2 多粘菌素引起神经毒性的特点及临床表现

多粘菌素常见的不良反应为肾毒性（急性肾损伤），神经毒性并不常见，还可能出现包括变态反应及多粘菌素雾化给药方式下刺激气道产生轻微症状（如咳嗽，咽痛及胸闷）。

早期的研究发现多粘菌素治疗肺囊性纤维化患者的神经毒性发生率较高，主要症状为感觉异常（约7%）[4-5]。近年来，也有关于多粘菌素治疗肺囊性纤维化患者发生神经毒性的个案报道[6]，两位患者均为初始肾功能正常的青年男女，且均在全身静脉使用多粘菌素E 30 min后出现感觉异常症状，并在停药后24 h内完全康复。其中31岁男性患者同时合并眩晕、低血压，在停药36 h再次减量使用并输注1.5 h后仅出现轻微感觉异常，随后将每日总剂量分4次以q 6 h，每剂输注1.5 h以上，继续给药9 d，患者耐受性好，未再出现感觉异常及其他相关症状。另一例33岁女性患者，同时静脉合并使用具有神经毒性的妥布霉素，患者于44 h后选择再次雾化吸入多粘菌素E，未再发生任何相关不良事件。

有个案报道[7]显示，1例72岁男性，在行主动脉瓣置换术和冠状动脉搭桥术时使用多粘菌素B 100万单位局部灌洗，术后患者出现尺神经刺激反应减弱，停药后4 h患者完全康复。另有报道[8]表明，1例75岁男性，因肾功能衰竭（终末期）、前列腺癌、尿路感染，予多粘菌素B（250万单位，tid）行膀胱灌注，患者于3 d后逐渐昏迷，出现全身性癫痫发作，遂停止膀胱灌注多粘菌素，患者于当天开始好转，并在48 h内逐渐恢复正常意识状态。

有研究[9]显示，1例18岁女性，因反复肺部感染，抗感染治疗联用硫酸多粘菌素B（50万单位+0.9%氯化钠注射液100 mL，bid，ivgtt），于静脉滴注该组药物10 min后，患者出现舌头、手指、四肢麻木、无力等症状，肢体活动受限，并伴全身瘙痒，立即停药后给予地塞米松（5 mg+0.9%氯化钠注射液20 mL，iv），维生素C注射液（1 g+5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt），葡萄糖酸钙注射液（1 g+5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt），30 min后患者全身麻木、瘙痒减轻，肢体活动受限症状有所缓解。次日在密切监护下加大溶媒用量继续应用硫酸多粘菌素B（50万单位+0.9%氯化钠注射液250 mL，bid，ivgtt），患者再次出现轻微麻木、无力、瘙痒症状，肢体活动未受限，均可耐受，继续接受多粘菌素B治疗一周后，咳嗽、咳痰症状好转出院。

总体来说，多粘菌素引起的神经毒性主要表现为感觉异常、神经刺激反应减弱、眩晕、昏迷、肢体无力、癫痫发作、呼吸暂停等，检索到的个案报道中神经系统毒性症状最早发生是在静脉应用药物10 min后，最晚发生在应用多粘菌素30 d后。故对于所有应用多粘菌素的患者，建议在给药后3 d内进行严密监测，30 d内不放松警惕。同时注意到所有应用多粘菌素（包括多粘菌素B和多粘菌素E）后发生神经毒性不良反应的个案报道[6-9]中患者均在停用相关药物或调整使用方法、用量后完全康复，无死亡或预后不佳报道，可以看出多粘菌素所致神经系统的不良反应，多是良性且可逆的。

2.3 多粘菌素所致神经毒性的发生机制及危险因素

多粘菌素致感觉异常、肢体麻木的神经系统毒性机制考虑与该药导致神经肌肉接头阻滞相关，可能是由于突触前膜乙酰胆碱释放受到抑制，竞争性抑制乙酰胆碱，或长时间去极化，消耗钙离子有关[10-11]，其明确的发生机制还需更多临床病例的积累和进一步的药理研究。

另外，多粘菌素B主要是通过肾脏代谢，肾功能不全亦为神经毒性发生的危险因素[12-13]，多粘菌素B说明书中的黑框警告中也提到：硫酸多粘菌素B引起的神经毒性反应可表现为烦躁，乏力，嗜睡，共济失调，口感异常，四肢麻木和视力模糊等，这些现象与药品血药浓度过高相关，通常发生在肾功能不全或肾损伤患者中。因此在一些肾功能不全或存在肾损伤患者中谨慎使用多粘菌素或使用过程中严密监测可能的神经系统毒性相关症状。上文提到的个案报道[6,9]，提示我们使用多粘菌素发生神经毒性反应及其严重程度可能还与临床药物使用剂量、浓度及给药速度相关。

另外多粘菌素B黑框警告中提示：静脉注射多粘菌素B时，应尽量避免同时使用其他神经毒性或肾毒性药物，否则可能发生神经肌肉阻滞。有报道[6]显示，1例33岁女性在同时静脉联用多粘菌素E和妥布霉素后发生感觉异常、嗜睡、头痛，患者停药44 h后再次雾化吸入多粘菌素E，未再发生任何相关不良事件，提示临床此例神经毒性反应与同时静脉联用具有神经毒性的药物相关。

2.4 临床使用建议

随着细菌耐药形势的严峻和新型抗菌药物研发的迟滞，硫酸多粘菌素B在临床的应用会逐渐广泛。其神经系统毒性虽然不是最为突出且多是良性可逆的，但是出现后也会影响临床治疗决策或患者情绪，尤其个别严重者会出现呼吸衰竭或呼吸暂停。因此，建议临床在使用多粘菌素出现神经系统毒性反应后，可停用多粘菌素，一般情况下不需要用药干预，停药处理后相关症状可自行缓解[6-8]。停药后症状未明显缓解或已经出现严重的神经系统毒性症状（如眩晕、昏迷、癫痫发作、呼吸抑制等）的患者，可给予相应对症处理治疗[6,8]。此外临床上使用此类药物时，应避免同时使用其他具有神经毒性或肾毒性药物，以免发生不必要的神经毒性相关症状。《热病》[14]中推荐使用多粘菌素B治疗时，负荷量：2.5 mg·kg-1，静脉输注2 h以上，维持量：12 h后1.5 mg·kg-1，静脉输注1 h以上，然后12 h重复。结合以往使用经验，建议临床使用多粘菌素时缓慢输注，必要时可增加溶媒量以减少不良反应的发生或减轻已经发生的不良反应相关症状的严重程度。

综上，多粘菌素引起神经毒性发生机制尚未完全明确，在使用该药过程中，临床药师作为治疗团队一员，应严把多粘菌素适应证，及时评估患者发生神经毒性的相关危险因素，在使用过程中关注患者用药的剂量、浓度、输注速度，并密切监测多粘菌素相关不良反应的发生。