曹金聚 陈 革 刘继鹏 单连山 李 业 毛伟东 王国强 盛广睿

山东省平度市精神病防治院，山东平度 266700

精神分裂症的主要临床表现为情感淡漠、意志缺乏、行为退缩以及思维异常等，迄今为止关于该病的具体发病机制尚未完全明确[1]。精神分裂症呈慢性进行性发展，具有较高的致残率，部分患者甚至会出现严重暴力和（或）自杀倾向，对患者自身、家庭以及社会造成极大危害[2]。抗精神病药物是目前国内外治疗精神分裂症的重要手段，且二代抗精神病药物逐渐成为治疗精神分裂症的首选药物。奥氮平作为一种非典型抗精神病药物，临床应用极为广泛。但奥氮平在治疗过程中，易引发血糖、血压、血脂异常等代谢综合征，增加不良反应发生率，从而严重影响患者服用奥氮平的依从性[3]。由此可见，如何有效对奥氮平所致代谢综合征进行诊治显得尤为重要，亦是改善患者预后的关键。鉴于此，本文通过对精神分裂症患者服用奥氮平所致代谢综合征的中西医相关研究进行综述，旨在为防治奥氮平所致代谢综合征提供参考依据。

1 精神分裂症与代谢综合征

目前，临床上已有多项研究报道[4-6]，相较于正常人群而言，代谢综合征在精神分裂症患者中的发病率明显更高，可能是多种因素共同作用的结果。代谢综合征（metabolic syndrome，MS），主要是指集肥胖、糖代谢异常、血压异常以及血脂紊乱等多种代谢危险因子于一身的症候群，亦是糖尿病以及心血管疾病发病的独立危险因素，因涉及多个学科而受到广泛关注[7]。美国一项关于成人高胆固醇血症的普查报告显示[8]，有23.7%的美国成年人患代谢综合征，其中20～29岁人群患病率为6.7%，60～69岁高龄人群患病率高达43.5%。国内一项队列流行病学研究指出，代谢综合征发病率为13.3%，腰围增大是MS的主要危险因素[9]。目前，国内外多项研究均证实[10-12]，精神分裂症患者伴发肥胖、糖尿病、血脂异常以及猝死等并发症的风险较高；且相较于正常人群而言，精神分裂症患者的代谢综合征发病率较高，其可能和抗精神病药物的不良反应以及精神疾病本身等多种因素密切相关。国外学者Ryan等[13]对首发未使用抗精神病药物的精神分裂症患者进行研究发现，相较于正常健康人群，精神分裂症患者具有明显的糖耐量减低和胰岛素抵抗特征，且血清胰岛素水平异常升高，最终考虑可能和精神分裂症患者的糖代谢、胰岛素分泌异常以及精神疾病自身的代谢因素相关。体重增加以及肥胖是接受传统或非典型抗精神病药物治疗的常见不良反应，亦是导致糖尿病的危险因子。病程越长，服药时间越长，发生糖脂代谢异常的风险就越高。

2 抗精神病药物奥氮平和代谢综合征

抗精神病药物会引发精神分裂症患者糖脂代谢紊乱等一系列代谢综合征的观点，已有报道[14-15]。其中，第一代抗精神病药物会导致明显的体重增加和血脂异常[16]。第二代抗精神病药物（又称非典型抗精神病药物）则会引起体重增加以及中心性肥胖，继而引发糖脂代谢异常[17]。两代药物所致体重增加的机制可能与食欲增强、活动减少以及药物直接影响体内代谢调节有关。奥氮平作为临床应用较为广泛的第二代非典型抗精神病药物，具有较强的镇静作用，从而可能导致患者少动多睡，并刺激胃酸分泌导致食欲增强，最终引发肥胖或体重增加，导致糖脂代谢紊乱[18]。长期服用奥氮平极易破坏机体内的糖脂代谢平衡，引起体重增加、高血糖、高三酰甘油血症等一系列继发性代谢不良反应。美国糖尿病协会、美国精神病协会等曾联合发布了关于奥氮平等多种非典型抗精神病药物和糖尿病相关性的共识报告[19]。同时，临床上越来越多的研究发现，精神分裂症、抗精神病药物奥氮平与内分泌代谢之间存在着紧密相关性[20-22]。精神分裂症患者易罹患多种代谢性疾病，包括血糖异常、血脂升高和体重增加等，而抗精神病药物可能进一步增加该种风险。一项非典型抗精神病药物治疗首发精神病的对照试验表明[23]，奥氮平组患者的体重增加较为明显，且有4/5以上的患者体重相较于基线增加7%以上，平均每月体重增加（1.76±2.09）kg。由此可见，奥氮平在治疗精神病患者的过程中，可能对体重造成极大影响。此外，国外学者Arango等[24]的一项前瞻性队列研究显示，奥氮平组患者的胰岛素抵抗发生率为23.53%，明显高于利培酮组以及喹硫平组，且高血糖、高胆固醇以及高三酰甘油的发病率分别是19.23%、38.46%、24.00%。另外，Kahn等[25]的研究亦证实，服用奥氮平1年后，患者高血糖发生率为30%，且空腹胰岛素水平升高。尽管各项研究结果稍有差异，但均表明服用奥氮平会导致体重增加、血脂和血糖升高、胰岛素抵抗等一系列代谢综合征。

3 奥氮平所致代谢综合征的可能机制

长期服用奥氮平不但会增加血液中的胰岛素水平，同时亦会降低机体对胰岛素的耐受性。奥氮平所致精神分裂症患者糖脂代谢异常和体重增加的主要原因可能为：①奥氮平对脂肪细胞的胰岛素受体发挥较强影响作用，同时改变脂肪细胞的胰岛素受体数目及其亲和力，从而会在一定程度上影响患者的血糖调节与血糖水平。若长期应用，会明显增加患者发生糖尿病的几率[26]。②奥氮平可能对5-羟色胺、组胺以及多巴胺等多种受体产生影响，且该药物对5-羟色胺2A以及组胺H1等受体的影响程度明显高于对多巴胺受体的影响，继而极易增加患者的体重指数（boby mass index，BMI），进一步引发肥胖。③奥氮平在影响患者胰岛素受体的同时，加剧了脂肪分解，进一步引发三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇等指标水平的升高。④随着患者BMI的增加，会导致血脂代谢发生异常，进而引起血脂升高，促进代谢综合征的发生。⑤奥氮平会导致食欲增加、过度镇静，继而引起肥胖，产生胰岛素抵抗以及因胰岛素分泌相对不足而导致血糖异常，或5-羟色胺抑制了胰岛β细胞功能导致胰岛素分泌减少而发生高血糖[27]。

4 奥氮平所致代谢综合征的治疗

4.1 中医治疗

中医认为，脂肪、糖以及蛋白质等均属于“精微物质”范畴。精微物质运化失常时，便可积聚成痰湿，阻滞气机，嗜食肥甘厚腻者，生膏生脂，引发肥胖。肥胖生中满，中满生内热，脾失健运，水液运化失常，化生痰湿，故治疗代谢综合征当以清热燥湿、化痰为主。奥氮平所致代谢综合征的初始表现便是“聚痰生湿”，患者往往出现痰湿内阻、胃热伤津及脾气亏虚。温胆汤中的半夏、陈皮具有燥湿化痰的功效；茯苓则可利湿；竹茹具有清郁热的功效；炙甘草可健脾补中。诸药共用，可有效减轻奥氮平所致代谢综合征的不良反应。刘赟等[28]对采用奥氮平治疗的精神分裂症患者增用温胆汤，明显改善了患者血糖、血脂水平以及BMI值，充分肯定了温胆汤治疗奥氮平所致代谢综合征的疗效。也有研究采用善解气、血、痰、湿、火、食6种郁证的六郁汤进行治疗，结果显示六郁汤可显著改善服用奥氮平所致代谢综合征患者的糖脂代谢，降低血清空腹血糖糖化血红蛋白、三酰甘油及BMI指数，同时不影响奥氮平自身疗效的发挥[29]。此外，谢穗峰等[30]采用复方丹参滴丸对18例奥氮平所致代谢综合征患者进行干预，结果表明12周后，干预组体重和BMI显著降低，同时胰岛素抵抗作用获得明显改善，证实复方丹参滴丸亦是一种安全性高、耐受性强的治疗方法。

4.2 西医治疗

高倩等[31]将接受奥氮平治疗后出现糖脂代谢紊乱的女性精神分裂症患者随机分作干预组和对照组，其中干预组予以二甲双胍缓释片治疗，结果发现干预组患者的BMI、血糖、血脂改善程度均明显优于对照组。此外，冯婉霞[32]通过比较二甲双胍联合奥氮平与单纯奥氮平治疗首发精神分裂症患者的疗效发现，联合治疗组治疗后，第4、8、12周时的BMI以及血糖、血脂水平均明显优于对照组。吴仁容等[33-34]均证实，二甲双胍对改善奥氮平所致精神分裂症患者体重增加的疗效较为理想。上述研究均说明，二甲双胍用于治疗奥氮平所致代谢综合征具有较高的有效性、安全性。

5 结论

应用奥氮平治疗精神分裂症所引发的代谢综合征，其主要作用机制可能和以下几点有关：①影响脂肪细胞的胰岛素受体数目及其亲和力；②调节5-羟色胺、组胺以及多巴胺等多种受体，使患者体重增加；③导致食欲增加、过度镇静，引起肥胖，产生胰岛素抵抗，导致胰岛素分泌相对不足；④5-羟色胺抑制了胰岛β细胞正常功能，导致胰岛素分泌减少。此外，治疗精神分裂症患者服用奥氮平所致代谢综合征的方式较多。其中，西医治疗以二甲双胍为主，中医治疗可采用温胆汤、六郁汤、复方丹参滴丸等。

综上所述，如何综合患者个体差异，制订合理有效的个体化治疗方案是医学界所面临的新挑战。对精神分裂症患者进行抗精神病药物治疗的同时，应重视伴发的躯体疾病。