刘姗姗，王 波，詹松华

（上海中医药大学附属曙光医院①针灸科，②放射科，上海 201203）

偏头痛是由于血管舒缩功能障碍引起的一种特发性的头痛疾病，表现为反复发作的单/双侧搏动性头痛，持续4～72 h，常伴恶心呕吐、畏光畏声等症状，与劳累、情绪波动、天气变化相关。其发病率高，迁延难愈，严重影响患者的工作效率和生活质量［1］。大量国内外临床研究［2-4］表明，针刺治疗偏头痛效果显著。近年来，随着神经影像学技术的发展，越来越多的功能影像学证据证明偏头痛不再是单纯的血管神经疾病，而是中枢神经系统疾病［5-6］。为探究针刺治疗偏头痛的疗效机制，本研究利用fMRI 观察偏头痛异常脑功能网络的存在及针刺干预调节的作用，为针刺治疗偏头痛的疗效机制提供客观依据。

1 fMRI 的概念及原理

脑fMRI 是在原有MRI 基础上形成的一种影像学技术，目前临床上应用范围最广的为基于血氧水平依赖的功能MRI（BOLD-fMRI），是基于神经元活动对激活脑区血氧水平改变产生的MRI 信号变化来反映脑区活动状况的活体检测技术，不仅能够对人脑功能进行动态活体观察，而且可同时获得脑结构像和功能像，使解剖定位与功能定位准确匹配［7］。目前，脑fMRI 主要有任务态和静息态2 种模式，任务态主要适用于个体研究，可直接反映大脑在执行任务时产生的效应，但受任务设计的影响较大，且研究的基线水平难以控制［8］。而静息态是指受试者在清醒的静息平躺状态下、大脑无特定思维活动时，通过MRI获取大脑内相关脑区神经元自发的调节活动，无需任何设计和指令操作，具有无创性、易配合、可重复等优点，能够全面探究大脑在静息状态下各个区域的功能及相互联系、多个区域组成的神经网络，以及全脑的工作机制与规律［9］。静息态fMRI 简单易行，患者配合度高，更适合针刺效应的观察，现已广泛运用于针刺临床疗效机制的观察。

2 偏头痛相关异常静息态脑功能网络的研究

Raichle 等［10］于2001 年发现，大脑内有多个独立的、空间连贯的静息态脑功能网络，包括默认模式网络（default mode network，DMN）、感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）、背侧注意网络、执行控制网络、突显网络、额顶网络等。目前国内外学者已运用静息态fMRI 对这些脑网络进行了深入研究，发现偏头痛患者多个静息态脑功能网络均存在异常。

DMN 是维持人脑基本状态的一个最重要的静息态脑功能网络，与内外环境的监测、维持意识的觉醒、情绪的加工、自我内省、情景记忆的提取等功能密切相关，且与涉及疼痛处理的脑区具有广泛的联系［11］。在静息状态下，偏头痛患者的DMN 常存在多个特定脑区功能连接度降低的特征性变化。Yu 等［12］通过对比偏头痛患者与健康受试者的静息态fMRI扫描结果发现，偏头痛患者存在前扣带回、前额叶皮质、眶额皮质和辅助运动区等脑区局部一致性显著降低的现象，且与病程呈负相关。张勇等［13］研究证实，偏头痛患者的内侧前额叶皮质、前扣带回、楔前叶、内侧颞叶和顶下小叶等脑区与后扣带回的功能连接度降低。Tessitore 等［14］对偏头痛患者的DMN 进行深入研究，结果显示与健康对照组相比，偏头痛患者DMN 的前额叶和颞叶功能连接度降低，推断这些异常变化是患者对偏头痛疾病状态长期适应的特征性改变。说明偏头痛的疼痛调节过程与认知、情绪相关的DMN 中的扣带回、额叶、颞叶等多个特定脑区存在特异性联系。

静息态脑功能网络除了DMN 之外，还存在着多个其他脑功能网络，且多与疼痛的整合处理紧密相关。多项研究［15-16］表明，偏头痛患者相较于健康受试者，DMN、执行控制网络、突显网络这3 个静息态脑网络存在脑功能连接降低的现象，且与疼痛程度及发病频率呈显著相关性。Russo 等［17］首次报道了额顶网络的功能连通性与偏头痛发作的疼痛强度呈负相关，这可能与偏头痛患者不良反应的应激反应有关。Maleki 等［18］发现高频率发作的偏头痛相较于低频率发作的偏头痛患者，SMN 与常见疼痛处理区域的功能连接性显著增强，且伴随其内结构的改变。Amin等［19］在诱导偏头痛发作的研究中发现，突显网络、SMN 和DMN 中存在异常的脑网络功能连接。

在大脑静息态功能网络中，疼痛的整合主要与DMN、感觉运动网络、执行控制网络、突显网络、额顶网络紧密相关，而下行疼痛调节主要涉及中脑导水管旁灰质区（periaqueductal gray，PAG）。导水管周围灰质又称中脑中央灰质，是包绕在中脑导水管周围的灰质状结构，是中脑极其重要的部分，在痛觉传导的功能定位上具有双重作用，既作为痛觉信息上行传递的中继站，将痛觉信息传递至大脑高级中枢完成痛觉信息的上行传递，也作为大脑高级中枢下行传递疼痛信息的交汇点，接收下行的痛觉调制信息并传递至延髓及脊髓完成下行痛觉信息的功能调节，是调节疼痛信息的关键脑区［20］。多项研究［21-22］发现，偏头痛患者相较于健康受试者存在PAG 与额叶、扣带回、颞叶、丘脑等与疼痛调节相关脑区功能连接减弱的现象，推测PAG 与静息态脑功能网络的低连接状态引起了下行疼痛抑制系统功能异常，明确了PAG 在偏头痛患者头痛的发生及调节过程中发挥至关重要的作用。

此外，有学者［23］将与疼痛相关的网络整合，提出“疼痛矩阵”的概念，该矩阵主要包括丘脑、杏仁核、岛叶、后顶叶皮层、前额叶皮层、扣带皮层、导水管灰质、基底核、小脑皮层、第一躯体感觉皮层、第二躯体感觉皮层、运动感觉辅助区等。这些脑区主要涉及疼痛的产生、整合处理、下行调节等过程，且大多与静息态脑网络重合，但仍缺乏对其特异性的研究，若以后的研究能证明疼痛矩阵中脑区所构成的复杂网络具有特异性，将能界定疼痛脑功能网络。

以上研究表明，偏头痛静息态脑功能网络均存在单个或多个疼痛相关脑区功能的异常，且与疼痛发作反复刺激相关。但现阶段对于偏头痛fMRI 的研究多集中于单个脑功能网络上，而大脑对于疼痛的处理是多网络脑区协同完成的，因此对于偏头痛脑功能网络整合处理模式的完整性及规律仍缺乏明确的阐述。

3 针刺对偏头痛相关脑功能网络的调节

针刺作为一种安全有效且不良反应小的非药物治疗手段，被广泛应用于国内外偏头痛防治中。大量国内外临床随机试验［24-25］证实了针刺治疗偏头痛急性发作及预防性治疗疗效显著，可明显减少头痛频率、头痛程度及持续时间。近年来随着神经影像技术的发展，发现针刺能增强下行疼痛抑制系统（关键脑区PAG）、情感处理（前扣带皮层、杏仁核）、记忆（海马）相关脑区的连接性，证实了针刺可对大脑静息态连通性产生持续作用从而调节疼痛［26-27］，但对针刺治疗偏头痛的效应机制尚不明确。现阶段利用fMRI 技术多从穴位特异性、针刺效应等方面来阐述针刺治疗偏头痛的疗效机制。

早期对于针刺治疗偏头痛的研究多关注针刺的即刻效应，从即刻效应角度证明穴位的特异性，阐明针刺疗效机制。郭太品［28］对偏头痛患者与健康受试者行fMRI 扫描，发现疾病状态下针刺太冲穴对脑的激活强度更大，即穴位在疾病状态下可能具有更强的反馈调节作用。任毅［29］通过观察针刺足临泣对健康受试者及偏头痛患者DMN 的特征性影响发现，针刺对健康受试者DMN 的调节作用趋于泛化，而对无先兆的偏头痛患者DMN 的调节作用更具有特异性，表现为对偏头痛患者功能连接度降低的DMN 脑区的正向增强作用。以上研究结果均证明了穴位在不同状态下呈现出不同特异性效应，针刺经穴具有特异性激活偏头痛疼痛相关脑区的效应，但缺乏这种特异性与临床疗效之间的关系。

为了更加契合临床工作，更好地解释针刺偏头痛的疗效机制，研究者在对单个特定穴特异性探究的基础上，对针刺组穴治疗偏头痛疗效及能否引起脑区特异性激活进行研究。张勇［30］探讨4 周规范针刺治疗对偏头痛患者DMN 异常脑区的调节作用，结果显示针刺后症状得到明显改善，在双侧前扣带回、后扣带回、楔前叶、顶下小叶、前额叶皮质和内侧颞叶等多个DMN 脑区的功能连接度显著增强。针刺也可通过增加右侧楔前叶与前扣带回头端皮质/前额叶内侧皮质（rACC/mPFC）之间的功能连接来逆转偏头痛患者FPN 的低连接状态，从而改善头痛强度［31］。Li 等［32］通过比较偏头痛患者和健康对照组PAG 的静息状态功能连接性，发现偏头痛患者存在PAG 与rACC/mPFC 功能连接降低，针刺治疗4 周后，发现降低的功能连接正常化。Pei 等［33］通过真电针与假电针对比，发现持续的真电针刺激使得后扣带回、楔前叶和岛叶与PAG 之间的连通性显著增强，表明电针可改善静息态脑功能网络关键脑区与下行疼痛抑制系统关键脑区PAG 的功能连接。另有研究［34］证明了针刺组穴可通过改善多个脑功能区的功能连接从而缓解偏头痛的疼痛强度。针刺还可增强丘脑、脑岛等脑区的局部一致性，通过对疼痛矩阵的双向调节，调节疼痛信息整合处理过程，达到针刺治疗偏头痛的目的［35］。此外，针刺可能通过右脑岛-边缘系统-小脑的脑功能连接网络发挥对偏头痛的镇痛效应［36］。这类研究多表明针刺组穴能够激活与调节疼痛相关的脑区。与针刺单穴相比，针刺多穴对针刺偏头痛疗效机制的阐明更进一步。但临床上对于针刺的选穴、频率、方向、深度等因素仍缺乏标椎化方案，不同的针刺方案对针刺偏头痛fMRI 研究的结果及可重复性存在一定偏差。

以上研究表明，针刺单穴或组穴均能特异性调节偏头痛患者疼痛相关脑功能区，证明针刺经穴存在特异性效应，针刺既有即刻镇痛效应也有持续缓解疼痛的效应，并且是通过调节偏头痛疼痛相关脑网络及疼痛通路来发挥潜在的疼痛调节作用。

4 小结

功能影像学的不断发展为偏头痛患者脑功能网络改变的研究提供了影像学支持，使得对偏头痛的本质及针刺干预的疗效机制有了更深的认识。目前关于针刺治疗偏头痛的疗效机制研究已取得一些成果，针刺可通过调节偏头痛疼痛相关脑功能网络及疼痛通路发挥潜在的调节作用。但由于缺乏标准化的针刺方案，以及大脑中枢系统的复杂性，现阶段针刺fMRI 的研究结果暂缺乏明确统一的论述，且多局限于观察几个与疼痛相关的独立脑功能网络，而缺少对脑功能网络之间整合效应的观察。针刺的治疗作用可能是通过不同脑功能网络之间的协同处理发挥效用的，这将是今后应用fMRI 研究针刺治疗偏头痛干预机制的主要方向。希望今后的研究能在标准化治疗方案的基础上探讨针刺对大脑疼痛相关脑网络的整合调节作用，从而更好地揭示针刺调节偏头痛的疗效机制。