孙博 刘勋 张二锋 马换青

奥卡西平是一种新型抗癫痫药，是卡马西平的10-酮类衍化物[1]，在体内可迅速转化成活性代谢物10-羟基卡马西平发挥抗癫痫作用，2000年1月经美国食品药品监督管理局批准在美国上市，2003年底在我国上市[2]。奥卡西平用于治疗癫痫原发性全面性强直阵挛发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作[3]，其作用机制与卡马西平相似，但有更好的耐受性和较小的肝药酶诱导作用[4，5]。本药代谢基本不受细胞色素P450 酶系统诱导所影响，对肝药酶、自身诱导作用十分轻微，与其他药物联用相互作用较小[6]。此外，奥卡西平还具有生物利用率高、对肝肾功能影响小、不良反应少等优点，使其在临床上应用广泛[7]。

奥卡西平常见的不良反应有嗜睡、头痛等神经系统症状[8]，恶心、呕吐等胃肠道不适症状[9]。崔红霞等[10]报道了163 例奥卡西平引起的不良反应，其中皮肤系统不良反应所占比例最高，多为皮疹、湿疹等。有学者报道了奥卡西平片引起的低钠血症，认为此不良反应与奥卡西平引起的内源性抗利尿激素增多有关[11，12]。奥卡西平被认为是对血液系统相对较安全的药物，其所致的血液系统损害为罕见的不良反应，如全血小板减少[13]、贫血等。我们发现奥卡西平片引起白细胞减少1 例，现报道如下。

1 临床资料

患者，男，47 岁，因癫痫复发于2019年10月30日入院，家属诉患者发作时意识丧失、呼之不应，伴四肢抽搐，双眼向上凝视，牙关紧闭，口吐白沫，半天时间患者已发作3 次，每次2～3min 缓解。患者癫痫史45年，长期口服奥卡西平片0.45g（0.15g，Novartis Farma S.p.A），每日2 次。患者既往病史：脑膜炎及颅内血肿清除术后。入院体格检查：体温36.2 ℃，脉 搏72 次/min，呼 吸19 次/min，血 压128/87mmHg，头颈部及四肢检查未见明显异常。神经系统检查：精神差，记忆力、理解力和计算力均减退，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，四肢肌张力正常，巴氏征可疑阳性，脑膜刺激征阴性，闭目难立征阳性，神经元异常放电，有局灶性神经系统定位体征。实验室检查：γ-谷氨酰转肽酶110U/L，同型半胱氨酸1μmol/L，白细胞计数1.3×109/L，中性粒细胞百分比73.8%，奥卡西平血药浓度17.7μg/ml。入院诊断：继发性癫痫、肝功异常、高同型半胱氨酸血症、白细胞减少。

因患者长期服用奥卡西平，怀疑白细胞减少症状与奥卡西平的长期使用有关。因患者属于难治性癫痫，不宜停用奥卡西平片，因此将奥卡西平片剂量调整为0.3g，每日2 次，同时服用地榆升白片0.3g，每日3 次，以升高白细胞。2019年11月9日复查血常规白细胞计数2.6×109/L，患者意识清，精神佳，未再出现癫痫发作，出院。出院后继续服用奥卡西平片，告知患者1 个月后复查。2019年12月12日患者来院复查，血常规结果显示白细胞计数3.1×109/L，患者癫痫控制良好，抗癫痫药血药浓度在正常范围内，白细胞计数逐渐回升。

2 讨论

奥卡西平说明书中指出血液系统不良反应较为罕见，包括粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少等，对于白细胞减少的不良反应只在奥卡西平片（0.3g，武汉人福药业有限责任公司）和奥卡西平混悬液（1ml:60mg，Novartis Pharma S.A.S.）中提及，属于不常见的不良反应。国内外关于奥卡西平引起白细胞减少的不良反应鲜有报道。Ryan 等[14]报道1 例卡马西平治疗后续用奥卡西平引起白细胞减少及低钠血症的病例，指出当患者使用卡马西平发生低钠血症或白细胞减少症状时，换用奥卡西平应特别警惕。Jung 等[15]通过对184 例年龄<18 岁的癫痫患者进行长期随访研究发现，10 例患者出现白细胞减少症，最终有2 例患者发展为全血细胞减少症，其余8 例患者通过减小给药剂量等方式进行干预后，症状有所好转。Jang[16]报道2011～2015年年龄<18 岁的患者中有212 例奥卡西平诱导的不良反应，其中3 例出现血液学副作用，分别为1 例白细胞减少症、1 例中性粒细胞减少症和1 例血小板减少症。

白细胞减少症是各种原因所致外周血白细胞数量持续低于4.0×109/L 的一组综合征[17]。导致患者白细胞减少的原因较多，有研究显示[18]，白细胞减少主要为肝炎患者及其携带者、密切接触农药者、化疗及其他药物使用者。患者长期接触农药、使用放化疗药物或其他剧毒药物，这些药物会直接抑制骨髓产生白细胞，降低骨髓的造血功能。一些感染性疾病通常会产生大量毒素，使免疫功能紊乱，抑制骨髓，导致骨髓造血功能降低。肝炎病毒可以直接破坏血细胞，同时降低肝脏的解毒能力，难以清除对骨髓造成影响的有毒物质，从而引发骨髓造血功能降低。白细胞减少多为继发性，理化因素、免疫因素、变态反应以及生物学因素等易导致骨髓抑制的因素都会造成白细胞减少[19]。

本报道中癫痫患者长期口服奥卡西平片控制癫痫发作，患者入院时白细胞计数为1.3×109/L，远低于正常值，服用地榆升白片，同时将奥卡西平片减量后检测白细胞计数为2.6×109/L，1 个月后复查血常规白细胞计数逐渐回升，因此考虑患者的白细胞减少与长期口服奥卡西平有关。奥卡西平血液学副作用主要包括白细胞减少、血小板减少症、贫血和再生障碍性贫血，都可能导致严重后果。有学者提出几种假说解释药物引起血液学副作用的机制，包括骨髓抑制、破坏免疫系统相关细胞以及直接导致骨髓毒性等[20]。最常见的血液系统不良反应为中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症[21]，轻度白细胞减少也并不少见，而再生障碍性贫血和全血细胞减少较为罕见。抗癫痫药的血液学副作用较为显著，如长期服用苯妥英钠可引起轻度白细胞减少，丙戊酸钠可引起血小板减少症并抑制血小板聚集等[22]。

尽管奥卡西平对于血液系统相对安全，但奥卡西平仍可以对血液系统产生影响。虽然目前其作用机理尚不清楚，但鉴于奥卡西平与卡马西平结构相似，可能二者导致血液学副作用的机制也相似，均与骨髓毒性有关。大多数患者白细胞减少会自发性减轻或消失，少数患者出现严重的全血细胞减少症，需要停药或减小剂量。国外报道1 例接受奥卡西平治疗的患者由白细胞减少进展为全血细胞减少症，在奥卡西平停用后情况有所改善[15]。如果使用奥卡西平的患者有白细胞减少症状，继续使用奥卡西平治疗可能会使患者的病情恶化，因此及早发现很重要。

综上所述，奥卡西平诱导的白细胞减少可能并不罕见，并且有可能导致全血细胞减少。在接受奥卡西平治疗期间，应定期监测全血细胞血象。