（郑州大学体育学院学院 河南 郑州 450044）

骨骼肌可以作为一个分泌器官，能够分泌大量的细胞因子，如白细胞介素6、瘦素、鸢尾素等，这些肌肉因子可以作用于脂肪、肝脏和骨骼等器官或组织。鸢尾素作为新型肌肉因子，Bostrm等研究发现运动可以通过介导骨骼肌氧化物酶体增殖物激活受体协同激活因子-1a的表达进而刺激骨骼肌Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5FNDC5的增加，最终膜蛋白Fndc5被切割为鸢尾素，释放入血液，发挥其生物学功能。Bostrm等还发现鸢尾素能够作用于白色脂肪细胞，刺激产热基因解偶联蛋白1的表达，促进白色脂肪棕色化，增加小鼠的能量消耗。近期研究表明，鸢尾素还可以对骨的形成构成影响。

1、鸢尾素

2、鸢尾素与 Integrin αVβ5 受体

整合素（Integrin）是一种跨膜糖蛋白，位于细胞膜表面，可以调节细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的相互作用，由α和β两种大、小亚单位构成的异二聚体，a亚单位目前己知有18种，β亚单位有8种，其中不同α和β亚单位可以不同异二聚体结构。整合素 aVβ5属于整合素家族员之一，其由αV亚基和β5亚基组成，在维持毛细血管完整性、细胞粘附、细胞活化、细胞迁移、细胞增殖和炎症等方面有着重要的作用。Kim等在培养的HEK293T细胞实验中发现，鸢尾素可触发整合素αVβ1或整合素αVβ5信号通路的升高；该研究还指出整合素αVβ5的抑制剂可以完全抑制所有的鸢尾素介导的信号传导及其下游基因表达，并表示在骨细胞和脂肪组织中整合素αV/β5是鸢尾素的功能性受体。提示，鸢尾素信号通路由整合素αVβ5受体介导发挥作用，构成鸢尾素/整合素αVβ5信号通路可能是鸢尾素发挥作用的主要通路。Kim等人首次确定骨细胞中的鸢尾素受体，这对科学界有很大贡献。此外，识别鸢尾素受体可能有助于研究其上游调节和下游信号级联，具有潜在的指导意义。然而，纯化后的鸢尾素均可以与几个整合素复合物结合，整合素αv/β5具有最高的亲和力。鸢尾素与整合素受体的结合是否会影响其在体内的生理活性，目前还存在疑问，需要进一步研究证实。另一方面，整合素αV/β5对其它配体也有特异性，包括骨桥蛋白、骨唾液蛋白和玻连蛋白。此外，鸢尾素是否对其它受体也有特异性，同样也需要进一步研究证实。尽管Kim等研究部分阐明了小鼠鸢尾素作用的分子机制，但鸢尾素在人类中的作用和功能仍存在争议，因此需要进一步的实验来证实其可能作用和机制。

3、鸢尾素与骨形成

硬骨素（SOST）一种骨细胞特异性蛋白，可以调控成骨细胞活性的负调节因子。研究指出硬结蛋白（Sclerostin）是被发现与肥胖和葡萄糖代谢有关，而鸢尾素是一种肌动蛋白，可以影响白色脂肪的褐变，以及骨代谢过程。该研究还指出循环鸢尾素与硬骨素高度相关。在控制年龄、性别和BMI后，鸢尾素与硬骨素显著负相关，多元线性回归分析显示，循环硬化素和鸢尾素与男性BMI呈负相关，与年龄无关，在女性中，没有发现硬骨素或鸢尾素蛋白与体重指数的关系。这提示我们，人体血清鸢尾素水平与硬骨素呈负相关。还有研究发现在足球运动员中，鸢尾素和股骨骨密度之间存在正相关关系，此外，鸢尾素与右臂、腰椎、头部等不同部位骨密度呈线性相关，分析了循环中鸢尾素、骨矿含量及Z总分也呈阳性趋势。总之，该研究发现鸢尾素与足球运动员全身或骨骼亚区骨密度之间的存在正相关性，与年轻运动员的骨密度和骨强度呈正相关。Colaianni等研究发现Irisin治疗增加了年轻健康小鼠的皮质骨密度（BMD），恢复了废用性骨质疏松和肌肉萎缩小鼠模型的骨和肌肉质量损失；同时该研究者对34名儿童进行了研究，发现鸢尾素蛋白水平与骨钙蛋白呈正相关。经过回归分析表明，鸢尾素比骨碱性磷酸酶和甲状旁腺激素能更大程度上促进骨矿化，这些提示我们鸢尾素可能是儿童期骨形成的标志物之一。有研究对36名超重的受试者进行鸢尾素水平和骨密度测定，发现骨质疏松性骨折患者的血清鸢尾素水平低于对照组，该研究指出鸢尾素蛋白水平与椎体脆性骨折呈负相关，但与骨密度或瘦质量无显著相关性；鸢尾素对骨健康的保护作用可能与骨密度无关，但还需要进一步的研究来阐明鸢尾素与骨代谢的关系。动物研究发现，鸢尾素具有促进成骨的作用。Qiao等的研究指出鸢尾素通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶，促进成骨细胞增殖、分化、碱性磷酸酶活性和矿化。5周龄小鼠运动后，骨骼组织中FNDC5蛋白表达和鸢尾素明显增加；腹腔注射鸢尾素增加骨小梁、皮质骨厚度和成骨细胞数量；此外，研究指出鸢尾素通过抑制核因子kb配体受体激活剂配体（RANKL）mRNA的表达，抑制破骨细胞的形成。同样，重组鸢尾素给药上调了小鼠骨髓基质细胞中成骨基因的表达，包括Runx2、Osterix、低密度脂蛋白相关蛋白5、β-连环蛋白、碱性磷酸酶和I型胶原，提高了骨形成，同时降低了破骨细胞数量，增加皮质骨质量和强度。最后，重组鸢尾素治疗保留了皮质和小梁骨密度，同时也阻止了悬吊所致后肢悬吊小鼠小梁骨体积下降。这些研究提示我们，鸢尾素具有治疗骨质疏松的潜力。但鸢尾素对相关成骨和破骨因子的调控作用，是否与鸢尾素/整合素 αVβ5的受体通路有关，目前相关报道较少见到。

4、鸢尾素与骨吸收

骨细胞通过机械和化学信号来维持骨内平衡，直接控制骨骼重建。关于骨骼重建的骨吸收成分，骨细胞通过两种方式调节破骨细胞：（1）直接分泌核因子κB受体激动子配体，有效诱破骨细胞生成；（2）分泌硬骨素，其可通过下调骨保护素抑制的骨形成。RANKL和OPG是破骨细胞分化的重要调控分子，RANKL与破骨细胞胞膜RANK受体结合后激活其下游信号通路，使破骨细胞分化成熟。而OPG是破骨细胞形成的主要抑制因子，它会与RANKL竞争性结合RANK受体，从而抑制破骨细胞的成熟。卵巢切除动物模型中，雌激素的丧失会触发RANKL的产生并抑制OPG活性，加速骨吸收，最终导致骨丢失。FDNC5的敲除通过抑制破骨细胞数量的增加，减弱骨吸收，从而防止OVX术后的骨丢失。此外，无论在体外实验还是在体内实验，鸢尾素都能直接诱导硬骨素的表达。

尽管鸢尾素的靶向作用是骨吸收，但低剂量间歇性使用鸢尾素（每周，100μg/kg）治疗可提高骨密度和强度。这与体外研究一致，鸢尾素确实可增强成骨细胞的增殖和分化。这似乎矛盾的，Kim等推测鸢尾素的作用可能与甲状旁腺激素 （Parathyroid Hormone，PTH）功能类似：PTH可以促进骨的再吸收，但间歇给予时又可以促进骨合成代谢。此外，Kim等人认为在一次剧烈的体力活动中，血清钙迅速下降，会导致了PTH的二次增加。不仅如此已经很多研究证实，间歇性PTH治疗可以促进骨骼合成代谢。虽然高剂量鸢尾素（每天，1mg/kg）能够诱导骨细胞表达RANKL和SOST，促进的骨吸收，同时敲除FNDC5基因可以抑制卵巢切除小鼠骨吸收作用，但间低剂量歇性鸢尾素和运动后鸢尾素的增多，可能会短暂地通过骨细胞启动骨重建，随后再对成骨细胞构成长期刺激促进骨的形成，这种间歇性骨重建可能总体有利于骨的形成。可见，鸢尾素能够靶向促进骨吸收，但间歇性给予低剂量鸢尾素的情况下又能促进骨的形成。这些研究表明，鸢尾素在骨重建过程中可能存在双重作用。但是否与整合素αV/β5受体通路有关，目前报道较少见到。

综上所述，Kim等人的研究推翻了关于鸢尾素对骨代谢纯有益的作用，提出了新的观点。除骨细胞外，骨中其它骨细胞中是否也存在整合素αV/β5受体，如骨髓间充值干细胞、成骨细胞或破骨细胞。在这些细胞中，整合素αV/β5受体信号通路调控了哪些下游分子信号通路？同时骨细胞中是否还存在其它鸢尾素的受体，鸢尾素与它们的结合后会激活或抑制哪些信号因子的表达，目前研究较少报道。在骨质疏松症或其它代谢性骨病中，骨细胞中的整合素αV/β5受体的数量和功能是否受到影响？目前鸢尾素对骨质疏松症治疗是否对整合素αV/β5受体构成影响？抑制鸢尾素或其与受体结合会对骨形成构成何种影响，尚未有研究证实。由于鸢尾素前体FNDC5蛋白在多个组织中广泛表达，因此抑制骨中鸢尾素的表达是否会影响其它器官和组织功能？另一方面，也应该确定潜在的鸢尾素抑制剂是否也会抑制FNDC5蛋白的表达。总之，关于鸢尾素对骨作用的研究，尚存在争议，需要进一步研究证实。