刘矫连,左慧懿,衷昕

广西医科大学第一附属医院,南宁530021

糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是处于工作年龄人群排名第1位的不可逆性致盲性疾病，严重影响患者生活质量[1]。因此，尽快控制糖尿病视网膜病变、治疗糖尿病性黄斑水肿，阻止病情的发生发展尤为重要。 治疗糖尿病视网膜病变的方法有多种：全身药物、视网膜光凝术、玻璃体腔内注药、玻璃体切割术等，每种方法各有优缺点，可根据患者病情严重程度选择。近年来，全视网膜光凝术(PRP)成为治疗糖尿病视网膜病变的主要方法，该治疗方法经济实惠，可明显改善患者视网膜的缺氧情况，抑制糖尿病视网膜病变的发生发展。但有临床研究[2]发现，单纯PRP对患者的黄斑水肿无明显治疗效果，甚至可导致或加重黄斑水肿。玻璃体腔内注射抗新生血管药物如贝伐单抗、雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普等可有效减轻糖尿病患者的黄斑水肿。其中康柏西普是我国自主研发的重要抗新生血管药物，在抗视网膜新生血管疾病中的疗效日益被关注并证实[3,4]。我们采用玻璃体腔注射康柏西普联合全视网膜光凝术(PRP)治疗了重度非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)合并黄斑水肿患者，并观察其治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年6月～2018年12月间于我院就诊的重度NPDR患者46例(共46眼)，均通过常规眼科检查及眼底血管荧光造影检查(FFA)、光学相干断层成像OCT)等检查确诊为合并有黄斑水肿(300 μm≤黄斑中心凹厚度(CMT)≤500 μm)。纳入标准：标准对数视力表最佳矫正视力(BCVA)>0.02；300 μm≤CMT≤500 μm；近3个月内血糖控制良好；按时完成3个月及以上时间随访。排除标准：未能按时随访；存在屈光介质混浊影响眼底检查或无法有效行眼底激光治疗；合并有青光眼、严重的白内障；合并有其他可引起视网膜水肿的眼部疾病如视网膜静脉阻塞、视网膜静脉血管炎等；患者病情进展为增殖期糖尿病视网膜病变需要行玻璃体切除术治疗；合并有其他全身疾病如高血压或近3月内血糖控制欠佳者均不予纳入研究。46例患者分为对照组20例、观察组26例，观察组中男23例、女3例，年龄52～74(59.000±6.086)岁，患糖尿病4～12(6.769±2.045)年；对照组中男18例、女2例，年龄50～72(59.550 ±6.637)岁，患糖尿病5～14(7.400±2.371)年。两组年龄、性别比例及患病时间具有可比性。本研究经本院医学伦理学委员会批准同意，纳入者均被详细告知病情、可能的诊疗方案及相关风险并签署知情同意书。

1.2 PRP及玻璃体腔内注射康柏西普治疗方法 对照组在确诊1个月内2～3次完成PRP，间隔1～2周，2月后复查FFA，若存在异常视网膜血管渗漏或血管无灌注区，补行视网膜激光治疗。PRP治疗法：选择黄色半导体多点矩阵激光(能量140～300 mw，单个激光光斑直径为100～280 μm，曝光时间0.05 s，光斑间距为0.5)。黄斑区激光行格栅样光凝，光斑直径为100 μm，能量140～180 mw，激光效果以形成Ⅰ级激光斑为准；其他血管弓附近的后极部视网膜，选择激光光斑直径较小，能量偏低，激光效果以形成Ⅰ～Ⅱ型激光斑为准；周边部网膜可选择较大激光斑做矩阵多点激光，根据视网膜激光斑效果，适当调整激光能量至形成Ⅱ～Ⅲ级激光斑。激光治疗过程中需尽量避开视网膜血管。观察组患者PRP治疗方法同PRP组，但首次PRP治疗48 h时玻璃体腔内注射康柏西普(0.5 mg/0.05 mL)治疗，1次/月，连续3次。每次注药前、注药后24 h均进行常规眼部检查及黄斑OCT检查，观察严重眼部并发症如眼内炎、晶状体囊膜损伤、葡萄膜炎等发生情况。

1.3 治疗前后两组BCVA、CMT观察 观察并记录两组初诊时及治疗1、2、3个月时最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心凹厚度(CMT)。观察组每次注射康柏西普治疗前、治疗24 h时检测眼压。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者BCVA比较 治疗前及治疗第1、2、3个月时观察组BCVA分别为1.10(1.00,1.20)、0.90(0.80,1.10)、0.80 (0.7,0.90)、0.70 (0.50,0.80)，对照组分别为1.10(1.00,1.20)、1.10 (1.00,1.20)、1.00 (0.90,1.10)、1.00 (0.90,1.10)。与治疗前比较，对照组治疗2、3个月时BCVA增加，观察组治疗1、2、3个月时BCVA增加(P均<0.05)；与对照组比较，观察组治疗1、2、3个月时BCVA增加(P均<0.05)；与治疗2个月时比较，观察组治疗3个月时BCVA增加(P<0.05)。

2.2 治疗前后两组CMT比较 治疗前及治疗第1、2、3个月时观察组CMT分别为413.0(378.0,435.0)、355.5(321.0,408.0)、309.5(286.0,334.0)、264.5(248.0,285.0 μm，对照组分别为417.5(353.0,433.5)、412.0(357.0,438.5)、412.0(354.5,434.0)、411.0(353.0,430.0)μm。与治疗前比较，对照组治疗3个月时CMT降低，观察组治疗1、2、3个月时CMT降低(P均<0.05)；与对照组比较，观察组治疗1、2、3个月时CMT降低(P均<0.05)；与治疗2个月时比较，观察组治疗3个月时CMT降低(P<0.05)。

2.3 观察组3次康柏西普注射眼压比较 观察组第1次康柏西普注射前后眼压分别为14.38±2.47、14.50±2.49，第2次前后分别为14.65±2.37、14.62±2.64，第3次前后分别为14.81±2.53、14.65±2.33，3次注药前后眼压变化均无统计学意义。

3 讨论

糖尿病视网膜病变是由于长期高血糖、血液粘滞度改变后视网膜处于相对缺血缺氧状态，视网膜内众多细胞因子水平发生改变，如促血管生成因子表达水平增加、抑血管生成因子表达水平下调，从而导致视网膜血管内皮细胞通透性增强，促进血管内皮异常迁移生长，严重者可出现视网膜新生血管；同时，血视网膜屏障的破坏可引起大量血管内成分渗漏至血管外，致视网膜水肿，大量细胞外液在黄斑区的异常聚集便形成黄斑水肿，黄斑水肿长期不愈，可造成光感受器的凋亡及视力不可逆性的下降。

PRP治疗一方面通过破坏视网膜色素上皮层后降低视网膜外层对血氧的消耗，相对提高视网膜内层的氧供状态；另一方面，激光斑的形成可在部分视网膜外层与内层直接建立血液循环通路，而达到治疗非增殖期糖尿病视网膜病变的目的[2]。但是单纯PRP治疗对黄斑水肿的效果相对较差，单次大量的视网膜激光可诱发视网膜炎症反应，引起或加重糖尿病患者的黄斑水肿情况，而长时间的眼部黄斑水肿严重影响患者视功能，这也是目前国内建议分次完成PRP治疗的重要原因。本研究表明，单纯PRP在治疗的早期对重度NPDR患者的黄斑水肿无明显增加作用，仅在第3个月时患者黄斑水肿开始改善，患者的视力在治疗后第2个月才开始改善，说明单纯PRP治疗对于重度NPDR患者黄斑水肿的控制早期治疗效果较差，且黄斑水肿消退耗时较长，不利于保护重度NPDR的视功能。

康柏西普是一种143 kDa的重组抗VEGF融合蛋白，可与所有亚型的VEGF-A、 VEGF-B、VEGF-C、PIGF相结合，亲和力高, 近些年也被国内外广泛应用于眼科临床，并倍受关注[5,6]。Zou等[7]通过检测玻璃体腔注射康柏西普后的蛋白表达差异证实其起作用的关键节点为VEGFA、KDR和FLT1，表明这些蛋白可能在PDR形成及玻璃体腔注射康柏西普治疗糖尿病视网膜病变的作用机制中发挥重要作用。在严重的PDR患者接受玻璃体手术前行玻璃体腔内注射康柏西普可明显减少术中、术后的视网膜出血，提高手术的成功率，减少手术的并发症[8,9]。Li等[10]研究证实，无论是基础视力较好的还是基础视力较差的患者，单纯玻璃体腔内注射康柏西普治疗组NPDR患者较未治疗组患者的视力均得到了明显的提升。Zhang 等[11]通过应用OCTA对NVD扫描后定量分析的研究表明，玻璃体腔内注射康柏西普联合PRP可有效改善NPDR患者视盘的新生血管。因此，玻璃体腔内注射康柏西普可有效减少增殖期PDR患者的眼部新生血管形成，提高PDR患者的视力，但目前较少有文献报道玻璃体腔内注射康柏西普联合或不联合视网膜激光光凝对于重度NPDR患者的治疗效果。

本研究表明，康柏西普玻璃体腔注射联合PRP治疗可明显改善重度NPDR患者的视力，有效减轻黄斑水肿，且随着IVC治疗次数的增加，患者的视力及黄斑水肿改善更明显；相对于PRP治疗而言，对照组观察组患者在随访第1个月便能有效地减轻患者的黄斑水肿情况，改善患者的视力，至末次随访时，对照组观察组患者的视力及黄斑水肿情况均明显优于单纯对照组患者，说明康柏西普玻璃体腔注射 联合PRP治疗能更快、更好的控制重度NPDR患者的黄斑水肿情况。与进行PRP前临时玻璃体注射一次康柏西普改善患者的黄斑水肿[12]的治疗效果比较，本研究通过3次康柏西普玻璃体腔注射治疗联合PRP，能够更大程度上地控制重度NPDR患者的黄斑水肿，改善患者的视力，减轻了长期黄斑水肿对患者视功能的损害。

由于眼球结构的特殊性及生物学特性，在实施IVC过程中可能会出现眼部严重的并发症如眼内炎、晶状体囊膜损伤、玻璃体出血等，且在玻璃体腔内注射0.05 mL康柏西普后会存在眼压一过性增高等风险。本研究中，在3次康柏西普玻璃体腔注射联合PRP的治疗过程中，并未发现合并有严重并发症如眼内炎、晶状体囊膜损伤、葡萄膜炎等，说明该治疗方案安全、可行[13]。同时，3次康柏西普玻璃体腔注射后24 h患者眼压较注药前升高不明显，说明该治疗方案导致重度NPDR患者出现继发性青光眼的风险不大，较为安全。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普联合PRP可改善重度NPDR患者实力，减轻黄斑水肿。但康柏西普治疗合并黄斑水肿的重度NPDR的远期疗效，尚需要长期随访的大样本前瞻性对照研究来进一步证实。