卢庆威,王军,王刚,徐阳,刘振斌,李梦虎,卢增珍,刘鹏

天津中医药大学第一附属医院，天津300193

下肢动脉硬化闭塞症(Arteriosclerosis obliteran,ASO)是临床常见的周围动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)之一，近年来发病率逐渐升高。随着介入器材及治疗技术的迅速发展，腔内介入术已成为ASO患者的首选治疗方案，在血管外科已经得到了广泛应用和推广。ASO患者的动脉硬化病理变化不可逆，腔内介入治疗后患者1年支架内再狭窄(In-stent restenosis ,ISR)的发生率可高达15%～40%[1,2]。因此，全面掌握下肢ASO腔内治疗后再狭窄的相关风险因素对于有效防控再狭窄事件的发生至关重要。我们检索了各数据库的下肢ASO患者经腔内介入术治疗后ISR的危险因素相关文献资料，分析其危险因素。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 检索内容主要为：①疾病类型是ASO；②研究目的是腔内介入术术后再狭窄的危险因素；③研究方法为病例对照研究。检索方式为中国生物医学文献服务系统(CBM)主题词及自由词，及Pubmed检索中英文的，全面检索文献，检索时间为各数据库建库～2020年3月16日，检索数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、CBM、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science等。检索由两名研究者独立进行，最终将检索结果进行交叉核对，意见不统一时通过讨论或交由第三方决定。

1.2 文献纳入及排除标准 研究对象为ASO确诊患者，且经过腔内介入术(球囊扩展、支架植入等)治疗，均存在术后随访(随访时间≥1年)，经动脉CTA证实为慢性ISR，即术后3个月后发生的ISR。以支架内或支架两端5 mm内血管管腔狭窄率≥50%判定为再狭窄[3]。

纳入标准：①须包含ASO经腔内介入治疗后出现再狭窄的危险因素，且数据为多因素Logistic回归分析结果；②为病例对照研究，病例组和对照组的基线特征具备可比性；③可直接或间接获取危险因素的OR值及95%CI；④文献质量评价为B级及以上。

排除标准：①病例报道、动物实验研究、综述、会议论文及系统评价等；②不能完整提取数据；③重复发表、年代过于久远、与研究内容不相符；④文献质量为B级以下。

1.3 文献筛选与质量评价 严格按照纳入标准与排除标准分别进行文献筛选，通过阅读题目、摘要或全文排除与研究不相符的文献。采用资料提取表收集纳入文献的相关数据，以纽卡斯尔—渥太华质量评估量表(NOS量表)进行质量评价。选择暴露、结局各1星，可比性2星，最高9星，≥8星评为A级，7星评为B级。质量评价由两名研究者共同完成，协商讨论后结果不一致时由第三方解决。

1.4 统计学方法 采用RevMan5.3和Stata14.0统计软件进行数据分析。以Q-检验及I2统计量值判断异质性大小。若I2<50%，P>0.1时，纳人研究无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2≥50%，P<0.1时，各研究间存在显著异质性，必要时分析异质性原因。若无原因，其异质性在可接受范围内，采用随机效应模型进行Meta分析；若原因明确，必要时剔除异质性显著且对结果影响较大的文献再次进行效应量的合并分析。采用Begg’s(stata14.0)软件进行偏倚检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

共检索文献数量430篇，筛选排除不符合文献，最终纳入14篇文献进行分析。14篇纳入文献[4～17]包括2 293例观察患者，治疗原则相同，治疗后成功率无明显差异，各研究具备同质性，平均再狭窄发生率为37%，12篇文献质量为A级，2篇文献质量为B级。对最终纳入的14篇文献[4]进行危险因素汇总，结果如下：

共8篇文献中有糖尿病危险因素数据，经异质性检验，I2<50%，P>0.1。结果(固定效应模型分析)显示，糖尿病是影响ASO患者经腔内介入术治疗后ISR独立危险因素(OR=2.62，95%CI：2.18～3.15，Z=10.23，P<0.05)，有糖尿病发生再狭窄的风险是无糖尿病的2.62倍。

共6篇文献中有高脂血症危险因素数据，经异质性检验，I2>50%，P<0.1，各研究间存在高度异质性。敏感性分析发现吴鹏[11]和Koza[16]为异质性主要来源，剔除后经异质性检验，I2<50%，P>0.1，剩余研究无显著异质性。结果(固定效应模型分析)显示，高脂血症是影响ASO患者经腔内介入术治疗后ISR的独立危险因素[OR为3.16(95%CI：1.99～5.01)，Z=4.89，P<0.05]，有高脂血症发生再狭窄的风险是无高脂血症的3.16倍。

共2篇文献中有高血压危险因素数据，经异质性检验，I2<50%，P=0.98>0.1，各文献研究间的异质性不具有统计学意义，采用固定效应模型进行分析。结果(固定效应模型分析)显示，高血压是影响ASO患者经腔内介入术治疗后ISR独立危险因素[OR为1.95(95%CI：1.52～2.52)，Z=5.19，P<0.05]，有高血压发生再狭窄的风险是无高血压的1.95倍。

共2篇文献中有TASC分型危险因素数据，经异质性检验，I2<50%，P>0.1，各文献研究间的异质性不具有统计学意义，采用固定效应模型进行分析。结果(固定效应模型分析)显示，TASC分型是影响ASO患者经腔内介入术治疗后ISR的独立危险因素[OR为1.45(95%CI：1.20～1.74),Z=3.84，P<0.05]，TASC分型中C、D型发生再狭窄的风险是A、B型的1.45倍。

共3篇文献种有严重肢体缺血危险因素数据，经异质性检验，I2=2%<50%，P=0.38>0.1，各文献研究间的异质性不具有统计学意义，结果(固定效应模型分析)显示，严重肢体缺血是影响ASO患者经腔内介入术治疗后ISR独立危险因素[OR为2.23(95%CI：1.51～3.30)，Z=4.04，P<0.05]。

共3篇文献中有术后是否服用西洛他唑危险因素数据，经异质性检验，I2=0%<50%，P>0.1，各文献研究间的异质性不具有统计学意义，结果(固定效应模型分析)显示，术后不服用西洛他唑是影响ASO患者经腔内介入术治疗后ISR的独立危险因素[OR为2.65(95%CI：1.79～3.92)Z=4.88，P<0.05]，术后不服用西洛他唑的ASO患者发生再狭窄的风险是服用西洛他唑的2.65倍。

偏倚结果显示，糖尿病(P=1.00)、高脂血症(P=0.734)、高血压(P=1.00)、TASC分型(P=1.00)、严重肢体缺血(P=0.296)，西洛他唑P=0.296，均大于0.05，不存在明显发表偏倚。

3 讨论

随着腔内技术在血管外科的应用和发展，腔内治疗已逐渐成为下肢ASO患者的首选方案[18]。但因腔内治疗术后再狭窄、再闭塞率较高，有文献报道下肢ASO患者支架植入术后ISR发生率可高达40%，本研究的平均再狭窄发生率为37%，所以，术后再狭窄的发生使得腔内治疗的远期有效率大幅度降低。由于各种危险因素在术后的持续存在，腔内治疗后必然面临着再狭窄的风险。所以，全面掌握再狭窄的相关危险因素对于预防发生再狭窄以及提高整体疗效至关重要。

本研究显示高脂血症是术后再狭窄影响效应最显著的危险因素(OR=3.16)，众所周知，高脂血症是动脉硬化发生以及病情进展的首要病因，而降酯治疗已成为动脉硬化性心脏病的一级和二级预防的基石[19]。在一项关于家族性高胆固醇血症人群与PAD和缺血性脑卒中(IS)关系的荟萃分析中[20]，6项研究共计纳入了183388名调查者，结果显示：家族性高胆固醇血症与发生PAD的风险较高。所以，下肢ASO腔内治疗术后应该重视规范降脂治疗。由于动脉硬化是多种致病因素综合的复杂病理过程，其中，血小板在斑块、血栓形成中具有重要决定性作用。西洛他唑具有抗血小板活性和舒张血管特性，不仅能够直接抑制血小板功能，改善内皮细胞功能，是治疗间歇性跛行经典的一线药物[21]。本研究发现，腔内治疗术后患者不服用西洛他唑是发生再狭窄的另一危险因素。糖尿病和高血压也是术后再狭窄的独立危险因素，血糖代谢异常可以导致自主神经功能紊乱，造成氧化应激损伤，血管内皮功能受损，促使血管斑块形成[22,23]。Paramasivam的一项关于冠脉支架植入术后患者比较发生术后再狭窄的研究[24]中显示，伴有糖尿病患者较不伴糖尿病患者的发生率显著升高(分别为20.3%、9.2%，P<0.05)；血压升高使血管壁承受剪切力增加，内皮细胞损伤，动脉内中膜增厚，血管平滑肌痉挛，加重动脉纤维化。此外，血脂、血压及血糖的异常升高可以通过神经-体液调节促进炎症介质释放，加重血管壁炎症反应，从而加重病情或促使不良事件的发生[25]。因此，将血脂、血糖、血压控制在合理水平，可以有效延缓再狭窄的发生，降低病残率，减少不良事件的发生[26]。此外，有2项研究[27,28]介绍了C反应蛋白(CRP)的影响作用，但引起统计数据完全相同，且文章不是出自同一单位，文章可靠性不高，所以没有对CRP进行Meta分析。

介入工作起初建议对TASC中A、B型病变行腔内介入治疗，对C、D型病变行外科血管重建手术治疗。但近年来随着介入手术的普及和水平的提高，部分医疗中心手术指征的适当放宽，采用腔内介入治疗C、D型ASO的报道越来越多，而较多文献报道C、D型患者术后复发率较A、B型患者明显升高[29]。所以，对于TASC中C、D型采用腔内支架治疗还应严格按照临床指征和操作规范进行。严重肢体缺血(Critical limb ischemia，CLI)是下肢ASO最严重的临床表现，是由动脉闭塞引起的缺血性静息痛、溃疡或坏疽。CLI的治疗已逐渐从开放性旁路手术逐渐向腔内治疗转变[30]。本研究显示，术前严重肢体缺血是影响下肢ASO术后再狭窄的独立危险因素。所以，对于已经出现CLI症状表现的ASO患者，应充分进行术前评估，经腔内支架治疗后应更加警惕再狭窄的发生。此外，有2篇文献[13,15]提供了病变长度危险因素数据，但异质性显著(I2=79%>50%，P<0.1)，且统计结果不具有显著性差异，所以未对其进行合并分析，但病变长度仍然是实际临床工作中不容忽视的影响因素，因为这将对术中支架的选择和植入造成干扰。总之，血管局部解剖的改变以及病变位置、形态、长度等都会对腔内治疗效果造成影响。

综上所述，ASO患者经腔内介入术治疗后ISR是由多种危险因素共同参与的综合作用。糖尿病、高脂血症、高血压、TASC分型(C、D型)、严重肢体缺血、术后未服用西洛他唑是发生腔内治疗后再狭窄的独立危险因素。纳入文献还报道了年龄、吸烟、冠心病、血管钙化、病变累及肢体数量、CHA2DS2-VASc评分、Fontaine分期、红细胞压积等危险因素，今后的临床工作应加以关注和总结分析。除此之外，血管的病变部位、术前的血管准备、植入支架种类和数量、支架是否发生断裂以及支架覆盖病变的长度等因素也应引起血管外科医生的充分重视，临床工作中应该针对患者具体情况，术前、术中、术后予以积极的针对性防控，对于有效降低再狭窄率具有重要意义。