贾秀玲,李棒棒,孙忠华,赵杉杉,冷萍

青岛大学附属医院，山东青岛266003

2019年12月，武汉发现多起冠状病毒性肺炎病例。经过相关病毒分型检测，2020年1月12日由世界卫生组织正式将此病毒命名为2019新型冠状病毒(2019-nCov)[1]。2020年2月8日，国家卫健委在新闻发布会上公布了新型冠状病毒导致的新型肺炎的暂定名称为“新型冠状病毒肺炎”，英文名称为“Novel Coronavirus Pneumonia”，简称“NCP”[2]。世界卫生组织2月11日宣布，将新型冠状病毒感染的肺炎命名为COVID-19。与此同时，国际病毒分类委员会将新型冠状病毒命名为“SARS-CoV-2”[3]。基因序列显示，新型冠状病毒与蝙蝠中发现的冠状病毒相似，不同于其他的冠状病毒，如严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS)和中东呼吸综合症冠状病毒(MERS)[4]。新型冠状病毒是继SARS病毒和MERS病毒后又一能引发严重急性呼吸道疾病且具有严重传染性的新型冠状病毒。目前对新型冠状病毒肺炎尚无特效疗法，对病毒也无有效的预防疫苗。新型冠状病毒肺炎发病以来，中国及全球其他国家、地区的相关科学家及时对新型冠状病毒的病原学特点、传染源和传播途径、致病机理以及新型冠状病毒肺炎的治疗药物进行了大量研究，现将相关研究进展情况综述如下。

1 新型冠状病毒的病原学特点、传染源和传播途径、致病机理

1.1 病原学特点 新型冠状病毒属于β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140 nm。其基因特征与SARS病毒和MERS病毒有明显区别[5]。目前研究[6]显示，新型冠状病毒与2018年在舟山收集的两种SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21)同源性高达88%。Xu等[7]研究显示，新型冠状病毒S-蛋白的受体结合域(RBD)能与人类的ACE2分子发生较强的相互作用，进而感染呼吸道上皮细胞，对病毒在人际间传播构成重大的公共卫生风险。

1.2 传染源和传播途径 新型冠状病毒肺炎疫情始于冬季武汉一个海鲜市场，在最初的41例确诊病例中，有三分之二被发现与华南海鲜批发市场(有活禽出售)有关，患者在市场工作或者生活在附近[8]。但第1例发病者和其他12例发病者与该市场并无联系，故部分学者认为华南海鲜批发市场并非新型冠状病毒的唯一来源[9]。陈嘉源等[10]通过基于大量基因组数据的实证分析，支持新型冠状病毒源自中华菊头蝠，病毒变异快、多样性高，可能通过可变翻译适应不同宿主。然而如果没有中间宿主，蝙蝠来源的冠状病毒不能直接感染人类，如SARS通过中间宿主果子狸传播给人类一样，合理推断新型冠状病毒也是通过中间宿主传播给人类[11]。华南农业大学的研究[12]表明，穿山甲可能为新型冠状病毒的潜在中间宿主。目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的患者，无症状感染者也可能成为传染源[5]。经呼吸道飞沫和接触传播是主要的传播途径，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能[5]。

1.3 致病机理 相对于SARS病毒S-蛋白与ACE2的相互作用，新型冠状病毒的S-蛋白由于缺失少数氢键导致作用能力下降，但仍具有较强的结合自由能，有很强的结合亲和力。S-蛋白是一种跨膜蛋白，有两个功能性亚基：位于膜外N末端的S1亚基和位于近膜端的S2亚基，并有一个RBD结构域[13]。新型冠状病毒的S-蛋白和SARS病毒的S-蛋白在RBD结构域上具有几乎相同的三维结构，因此在相互作用界面上保持了相似的范德华力和静电性质[7]。左为等[14]研究显示，新型冠状病毒优先攻击的不是上呼吸道，而是位于人体深部的肺泡，通过S-蛋白与人体ACE2相互作用的分子机制，感染肺上皮细胞；研究结果还显示，ACE2表达与年龄或吸烟状况之间似乎没有关联，男性表达ACE2的细胞占比似乎比女性高，与流行病学数据高度一致。

2 新型冠状病毒肺炎的治疗药物

经过SARS病毒和MERS病毒后，我国的诊疗技术、分子检测水平已经大大提升，但目前对于新型冠状病毒尚无有效的针对性治疗药物。许多药物目前正处于临床试用或临床研究阶段，但由于对该病毒的治疗药物仍处于研究阶段，建议及时关注最新研究动态。

2.1 抗病毒治疗药物

2.1.1 α-干扰素 干扰素是一类糖蛋白，它具有高度的种属特异性，可以干扰病毒复制、抑制细胞增殖以及调节免疫。研究[15]表明，重组α-干扰素和β-干扰素在体外和动物模型中都可以抑制SARS病毒的和MERS病毒的复制。新型冠状病毒肺炎患者可试用α-干扰素雾化吸入，成人每次500万IU，加入灭菌注射用水2 mL，每日2次，可提高患者呼吸道黏膜病毒的清除。

2.1.2 洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir) 洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir)(200 mg/50 mg，每粒)每次2粒，每日2次，或可加用利巴韦林(500 mg/次，每日2～3次静脉输注)。用药时需注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，同时要注意和其他药物的相互作用。Chu等[16]研究表明，使用洛匹那韦/利托那韦或与利巴韦林联合应用对SARS治疗有一定优势，如降低急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生率或死亡率。Chan等[17]研究表明，在绒猴动物模型中，洛匹那韦/利托那韦和β-干扰素联用治疗MERS病毒感染疗效更好。2016年，沙特阿拉伯启动了一项临床试验(NCT02845843)，研究洛匹那韦/利托那韦联合β1b-干扰素治疗MERS病毒感染，目前仍在进行中[18]。目前，洛匹那韦/利托那韦和α2b-干扰素在新型冠状病毒感染患者中的疗效和安全性的临床随机对照研究(ChiCTR2000029308)、洛匹那韦/利托那韦+恩曲他滨(FTC)/丙酚替诺福韦(TAF)用于治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究(ChiCTR2000029468)和洛匹那韦/利托那韦治疗武汉新型冠状病毒感染轻症患者的疗效和安全性随机、开放、对照的研究(ChiCTR2000029539)正在进行中。江华等[19]发表的系统评价显示，洛匹那韦/利托那韦的抗冠状病毒效果主要显现于早期应用，可降低患者病死率和减少糖皮质激素用量；若错过了早期治疗窗，晚期应用则其并无显著疗效。

2.1.3 瑞德西韦(remdesivir) 瑞德西韦(remdesivir)是一种具有广谱抗病毒活性的核苷类似物。体外细胞实验和动物实验[20]结果表明，瑞德西韦对人感染冠状病毒和各种蝙蝠来源的冠状病毒有极强的体外抗病毒活性，随着药物浓度升高，能够较好的抑制病毒在人原代细胞培养中的复制。据《新英格兰医学杂志》报道[21]，美国首例新型冠状病毒肺炎确诊患者住院第7天接受瑞德西韦治疗后症状改善明显，目前已经痊愈出院。但目前瑞德西韦对新型冠状病毒感染患者的临床疗效和安全性尚待研究。瑞德西韦生产企业Gilead公司发布科学战略申明，将与全球卫生部门密切合作开展瑞德西韦抗新型冠状病毒的临床实验，目前已有注册瑞德西韦在新型冠状病毒感染患者中疗效评价的临床随机对照研究方案(轻中度新型冠状病毒：NCT04252664，重度新型冠状病毒：NCT04257656)。

2.1.4 阿比多尔(arbidol)和达芦那韦(darunavir) 阿比多尔(arbidol)是一种具有免疫增强的非核苷类广谱抗病毒药物，用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。达芦那韦(darunavir)通常和其他抗逆转录病毒药物合并使用，适用于已使用过抗逆转录病毒药物的HIV感染的成人患者的治疗。2020年2月4日，长江日报报道显示，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果：阿比多尔、达芦那韦能有效抑制新型冠状病毒。李兰娟院士说，根据初步测试，在体外细胞实验中显示：①阿比多尔在10～30 μmol/L浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。②达芦那韦在300 μmol/L浓度下能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐阿比多尔(成人200 mg，每日3次，疗程不超过10天)用于新型冠状病毒肺炎的治疗。目前已注册有盐酸阿比多尔片治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究(ChiCTR2000029621)和达芦那韦/考比司他或洛匹那韦/利托那韦片联合胸腺肽α1联合治疗新型冠状病毒肺炎的随机、开放、对照临床研究(ChiCTR2000029541)。

2.1.5 氯喹 氯喹是一种用于抗疟和自身免疫性疾病的常用药。氯喹是一种潜在的广谱抗病毒药物。研究[22]显示，在体外细胞实验中，氯喹对新型冠状病毒感染Vero E6细胞的进入阶段和进入后阶段均起到效果。氯喹对Vero E6细胞中新型冠状病毒的EC90值为6.90 μmol/L，这是在临床可以实现的血药浓度。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐磷酸氯喹(成人500 mg，每日2次，疗程不超过10天)用于新型冠状病毒肺炎的治疗。目前已注册有氯喹对新型冠状病毒肺炎的临床疗效评价(ChiCTR2000029542)和磷酸氯喹治疗2019新型冠状病毒肺炎疗效的前瞻性、开放性、多中心临床研究(ChiCTR2000029609)。

2.1.6 其他可能有治疗效果的抗病毒药物 2020年2月9日，湖北省新型冠状病毒肺炎疫情防控指挥部召开新闻发布会，针对新型冠状病毒肺炎疫情防控科研攻关有关情况，中国工程院院士陈焕春表示，近期又发现5种药物对新型冠状病毒有抑制作用，分别是Beclabuvir、沙奎那韦、比特拉韦、多替拉韦等，但目前临床治疗疗效和安全性尚待研究。

2.2 抗菌药物 新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)提示，新型冠状病毒治疗时要避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物[5]。根据WHO指南[1]，建议给予经验性抗菌药物以治疗所有可能的病原体，对于考虑脓毒症患者，应在初次评估1小时内给予经验性抗菌药物；经验性抗菌治疗应给予临床诊断，包括当地流行病学、药敏数据及治疗指南等；使用过程中注意输注速度与配置后可放置时间，观察可能出现的过敏反应如皮疹等；口服制剂应注意与微生态制剂等间隔2小时服用。

2.3 激素 世界卫生组织建议，除特殊原因外，否则勿在临床试验之外常规给与全身性皮质类固醇激素治疗[1]。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)建议，可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内(3～5天)使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)，应当注意较大剂量的糖皮质激素由于免疫抑制作用会延缓对冠状病毒的清除[5]。

2.4 康复患者血浆 从临床病理过程看，新型冠状病毒肺炎患者经治疗康复后，体内会产生针对新型冠状病毒的特异性抗体，可以杀灭病毒。在目前缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下，采用此方法是最为有效的方法，能够有效降低危重患者死亡率。研究[23]显示，血浆制品已用于SARS、埃博拉病人的治疗，患者在接受康复患者血浆治疗12～24 h后，主要炎性指标明显下降、淋巴细胞比例上升，血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好。

2.5 中医药 临床观察发现，中医药在此次新冠肺炎的治疗中发挥了一定作用，目前正在应用的主要有藿香正气胶囊、花清感颗粒、连花清瘟胶囊等。

2.5.1 藿香正气胶囊(丸、水、口服液) 李海等[24]研究表明，藿香正气滴丸联合柴胡滴丸用于早期治疗SARS可以减轻患者肺脏损伤,减轻白细胞依赖性炎症反应及激素用量。目前临床对新型冠状病毒肺炎的中医分析认为，新型冠状病毒肺炎疾病早期病因为“湿毒疫”，病位在中焦脾胃，因湿困中焦导致脘痞、纳差，由于藿香正气胶囊(丸、水、口服液)具有解表化湿、理气和中的功能，新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐用于医学观察期临床表现为乏力伴胃肠不适患者[5]。

2.5.2 金花清感颗粒 功能为疏风宣肺，清热解毒。祁建平等[25]研究表明，金花清感颗粒能够明显降低流行性感冒患者血清各细胞因子水平,增强免疫功能,治疗效果确切、安全,值得临床推广使用。李国勤等[26]研究表明,金花清感颗粒低剂量组在治疗流行性感冒风热犯肺证的退热时间及退热率、中医证候疗效、流感主要症状/体征消失率、单项症状疗效、咽分泌物病毒核酸检测转阴率及安全性指标均优于高剂量组和对照组，因此常规剂量治疗安全、有效。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐应用于医学观察期临床表现为乏力伴发热患者[5]。

2.5.3 连花清瘟胶囊(颗粒) 功能为清瘟解毒，宣肺泄热。姚开涛等[27]研究表明，连花清瘟能明显改善新型冠状病毒感染的肺炎确诊患者发热、咳嗽、咳痰、气促症状，为其治疗该疾病提供了初步的临床研究证据。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐应用于医学观察期临床表现为乏力伴发热患者[5]。目前已有注册连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒肺炎的随机、对照临床试验(ChiCTR2000029434)。

2.5.4 疏风解毒胶囊(颗粒) 功能为疏风清热，解毒利咽。瞿香坤等[28]研究表明，疏风解毒胶囊联合阿比多尔治疗新型冠状病毒肺炎优于单用阿比多尔,能显著缩短患者临床症状的好转时间和新型冠状病毒转阴时间。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐应用于医学观察期临床表现为乏力伴发热患者[5]。

2.5.5 清肺排毒汤 清肺排毒汤为中医经典方剂组合，由四种出自《伤寒杂病论》的经典方剂组成，四方分别为麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤和五苓散。该方以麻杏石甘汤加紫菀、冬花、射干清肺排毒，缓解肺部症状；以五苓散加细辛温阳化饮，防止水饮凌肺；以小柴胡汤调理气机，促进三焦通利；以山药、陈皮、枳实、霍香健脾行气，斡旋中焦运化。多方相合，宣畅三焦，既能清除肺部热毒，又给湿以出路，标本同治[29]。2020年2月7日，国家中医药管理局办公室发布关于《推荐在中西医结合救治新型冠状病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒汤”的通知》[30]，文件中指出清肺排毒汤在缓解症状、治愈方面的有效率达90%以上。

2.5.6 喜炎平注射液 功能为清热解毒，止咳止痢。白涛敏等[31]研究表明，喜炎平注射液用于治疗病毒性肺炎患儿的临床效果显著,不良反应少见。齐蕊涵等[32]对喜炎平注射液治疗成人病毒性肺炎进行系统评价和meta分析发现，喜炎平注射液治疗成人病毒性肺炎的临床疗效优于利巴韦林注射液，能够提高痊愈率，改善症状体征，降低不良反应发生率。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐用于临床治疗中期疫毒闭肺阶段[5]。现注册有喜炎平注射液联合常规治疗治疗普通型新型冠状病毒感染肺炎评价有效性和安全性的前瞻性、随机、开放、平行对照、多中心临床研究(ChiCTR2000030117)和雾化吸入喜炎平注射液治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究(ChiCTR2000029756)。

2.5.7 血必净注射液 功能为化瘀解毒。吴会玲等[33]的研究表明，血必净注射液联合人免疫球蛋白可提高对重症病毒性肺炎的治疗效果，有效改善患者的症状体征和炎症因子。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐用于临床治疗中期疫毒闭肺阶段或临床治疗重症期内闭外脱阶段[5]。现注册有血必净注射液治疗新型冠状病毒肺炎疗效的前瞻性对照研究(ChiCTR2000029381)。

2.5.8 参附注射液 功能为回阳救逆，益气固脱。参附注射液中人参所含的人参皂苷可以促进血管扩张和心肌收缩，减轻心脏负荷，改善泵血功能，降低血液黏稠度；黑附子所含的去甲乌头碱可以激发房室兴奋性，促进心肌收缩，改善血流动力学。参附注射液对缺血脑损伤、神经源性肺水肿、慢阻肺、腹膜透析参与肾功能、化疗及麻醉术后不良反应的改善都有确切疗效[34]。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐用于临床治疗重症期内闭外脱阶段[5]。现注册有参附注射液治疗新型冠状病毒重症肺炎：一项多中心、随机对照、开放标签临床研究(ChiCTR2000030043)。

2.5.9 生脉注射液 功能为益气养阴，复脉固脱。研究[35]表明，生脉散缓解气阴两虚证引起的乏力、憋喘、咳嗽等症状上具有明确作用，并且在抗肺纤维化和血管内皮细胞损伤方面具有显著的作用。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐用于临床治疗重症期内闭外脱阶段[5]。

2.5.10 透解祛瘟颗粒 透解祛瘟颗粒(曾用名“肺炎1号方”)疏风透表、清热解毒、益气养阴，可用于新型冠状病毒肺炎(轻症)治疗。2020年2月8日，广东省药监局发布《关于透解祛瘟颗粒(曾用名“肺炎1号方”)临床使用有关规定的通知》，通知明确，为方便医疗机构快速应对疫情，疫情期间允许广东省新型冠状病毒感染的肺炎定点救治医院根据临床需要直接调剂使用透解祛瘟颗粒。

总之，新型冠状病毒肺炎的流行性爆发严重威胁着人类的生命健康，经历过SARS、MERS，武汉这次疫情再次为我们敲响警钟。目前对于新型冠状病毒肺炎还未有正式批准的药物来治疗，仍需要投入更多调查和研究。当下至关重要的是，有序开展新型冠状病毒肺炎的临床实验，合理整合实验资源，不仅采取“老药新用”的研究策略，更要加强新药的筛选和研发，建立长效研究机制开发新药，保障疫情到来时能够从容合理应对。