曹 悦，张学康

(南昌大学a.研究生院医学部2018级； b.第一附属医院麻醉科，南昌 330006)

麻醉药物可以抑制围术期的不良应激反应，但同时不同的麻醉方法和药物造成的免疫抑制会促进术后残余癌细胞的生长。1981年SHAPIRO等[1]研究发现麻醉剂参与了癌症的进展和转移。近年来，麻醉对患者长期预后的潜在影响也越来越得到重视。有研究[2]表明，不同的麻醉药物对肿瘤患者的免疫功能有不同的影响,因此，麻醉医生有必要深入了解不同麻醉药物对癌症患者的免疫效应，从而更好地保护患者已受损的免疫功能，改善患者预后，为围术期用药提供理论依据。本文就术中常用麻醉药对癌症患者围术期免疫功能的影响作一综述。

1 癌症患者围术期免疫功能主要影响因素

围术期有多种因素可导致机体免疫功能抑制，包括手术、麻醉剂及止痛药物、低温、输血、疼痛、焦虑和心理应激等均可导致机体免疫功能抑制[3]。Th1细胞反应被认为是识别创伤和感染最有利和最有效的反应条件。手术可以降低Th1和Th2的比值，这是导致术后细胞免疫抑制的原因。手术创伤可激活交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)，同时激活下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)轴，通过释放儿茶酚胺、前列腺素E2、细胞因子和皮质醇，以及其他神经内分泌介质如白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)来抑制宿主的免疫反应。这些神经内分泌介质作为内源性调节因子可影响肿瘤的生长及血管生成，从而促进微转移的发生[4]。一般认为麻醉药物会抑制机体免疫反应，特别是细胞免疫。麻醉药物对癌症患者的免疫抑制作用可能会促进癌症的进展、加速残余癌细胞的转移。对于老年患者、糖尿病人群或营养不良者，麻醉剂的免疫抑制效应会更加显著[5]。但如果发挥好麻醉剂的抗炎症作用可能对机体产生有益的影响，例如在缺血和再灌注损伤或全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)时，可通过抑制过度的炎性介质释放对机体起到保护作用。

2 静脉麻醉药物对癌症患者免疫功能的影响

2.1 阿片类药物

阿片类药物可能通过调节HPA轴和自主神经系统与免疫系统反应相互作用，或直接通过免疫细胞表面的阿片类受体，对癌症手术患者产生负面影响。吗啡具有免疫调节活性，可抑制多种免疫效应，并显著降低细胞免疫；对巨噬细胞吞噬功能和杀菌活性均有抑制作用。MAHER等[6]报道了吗啡对自然杀伤(natural killer，NK)细胞毒性和介质释放的影响，表明了这些作用是通过阿片受体或Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)信号传导来实现的。吗啡可与免疫细胞膜上的阿片受体结合，通过诱导一氧化氮(nitric oxide,NO)的释放抑制中性粒细胞的吞噬、呼吸爆发和补体受体表达等功能[7]。此外，吗啡可降低细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)的胞毒活性[8]，且长期使用吗啡可降低T淋巴细胞和血中白细胞的数量[9]。临床使用剂量范围内，吗啡能促进肿瘤的生长，对于肿瘤细胞的存活、内皮细胞增殖和血管生成均有刺激作用[10]。合成阿片类药物由于与特定阿片类受体的相互作用减弱，对免疫细胞反应的影响相对较小。芬太尼对机体免疫功能的抑制与剂量相关。有实验证实了芬太尼在使用较大剂(20 μg·kg-1)的情况下，对食管癌患者免疫功能的抑制作用无论在强度和时间上都是比较显著的[11]。瑞芬太尼有独特的药代动力学特性，但有研究[12]表明在免疫抑制方面，并不能将其与其他μ类阿片受体激动剂区分开来。QI等[13]在腹腔镜结直肠癌切除手术的实验中证实，在静脉靶控输注麻醉中，瑞芬太尼相比舒芬太尼更能升高皮质醇和IL-6的水平，且明显减少T淋巴细胞亚群，术后有较长的细胞免疫恢复时间。阿片类药物并不都是抑制免疫的，SACERDOTE等[14]发现使用弱阿片类药物曲马多术后镇痛时，可明显增加NK细胞的活性，并促进T淋巴细胞增殖。

2.2 苯二氮卓类药物

苯二氮卓类药物的镇静、催眠及抗焦虑等作用与脑内的中枢苯二氮卓受体有关。外周型苯二氮卓受体广泛分布于全身，在免疫系统和所有白细胞亚群中均有显著表达。咪达唑仑可抑制小鼠树突状细胞(dendritic cells，DCs)功能成熟，干扰DCs诱导小鼠Th1型免疫，并且其免疫调节作用似乎是通过咪达唑仑对外周苯二氮卓类受体的作用介导的[15]。HORIGUCHI等[16]发现咪达唑仑对于脂多糖刺激的巨噬细胞免疫反应有抑制作用，并可影响CD80、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及NO等促炎基因的激活，导致一些危重患者应用后不良反应的发生。咪达唑仑还可降低TL-8水平，抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附过程[17]。

2.3 丙泊酚

丙泊酚可抑制单核巨噬细胞、中性粒细胞的免疫功能。丙泊酚可破坏线粒体膜的完整性，从而降低巨噬细胞膜的稳定性，减少三磷酸腺苷的合成，导致吞噬细胞的吞噬功能降低。丙泊酚对巨噬细胞活力的影响与其浓度相关。有研究[18]表明当丙泊酚浓度达到一定程度时，会增加乳酸脱氢酶的释放，使细胞周期阻滞在G1/S期，导致细胞死亡。丙泊酚可影响中性粒细胞活性，抑制中性粒细胞的趋化、黏附聚集等功能，这与其降低中性粒细胞胞浆内钙离子水平有关。关于丙泊酚对NK细胞功能的影响在不同实验中结果不同。在动物体内研究中显示除丙泊酚外，氯胺酮、硫喷妥钠及氟烷均显著降低NK活性[19]。人体内研究的结果表明，乳腺癌术中以丙泊酚麻醉的患者NK细胞数量显著减少[20]。REN等[21]表明丙泊酚可促进非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者外周血辅助性T细胞(Th细胞，help T cell)的活化和分化，对患者围术期抗肿瘤和抗感染免疫有一定作用。近年来丙泊酚的抗肿瘤特性受到关注，有研究[22]表明丙泊酚可抑制肿瘤的增殖、移动性和侵袭性。丙泊酚能有效地调节表观遗传途径，包括miRNA、lncRNA和组蛋白乙酰化，并影响基因信号途径，如缺氧、NF-κB、MAPK、SLUG和Nrf2途径来影响肿瘤发生发展[23]。尽管许多研究[19,21-22]表明异丙酚具有抗癌作用,并在体内外维持抗肿瘤免疫，但也有研究[24]显示出了相反的作用，这些矛盾的结果可能部分是由于丙泊酚浓度、治疗时间和癌细胞类型的不同所致。

2.4 氯胺酮、右美托咪定

氯胺酮可通过激活α和β肾上腺素受体抑制NK细胞的活性，还可抑制DCs的功能成熟。体外研究[25-26]发现氯胺酮以剂量依赖的方式影响Th细胞分化并可通过线粒体途径诱导人T淋巴细胞的凋亡。

右美托咪啶可通过阻断HPA轴的正反馈抑制急性应激反应，减少儿茶酚胺和糖皮质激素的释放。右美托咪定可有效减少胃癌根治术后炎症因子的释放，其抗炎作用机制可能是下调了核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的表达，并能减轻CD3+、CD4+亚群的减少，从而改善受损的免疫功能[27]。巨噬细胞表面有α-2肾上腺素受体，右美托咪定可能与该受体结合，刺激IL-12的分泌。右美托咪啶可减轻手术应激，维持Th1/Th2平衡。一项meta分析[28]结果显示，右美托咪啶能显著增加NK细胞、B细胞和CD4+T细胞的表达，以及CD4+/CD8+和Th1/Th2的比值，保护了外科患者的免疫功能。有报道[29]表明一定剂量的右美托咪定还能有效抑制胰岛素样生长因子-2(insulin-like growth factor-2，IGF-2)信号通路的激活，抑制卵巢癌细胞的侵袭和迁移。

3 吸入麻醉药对癌症患者免疫功能的影响

吸入麻醉剂对多种免疫细胞的免疫抑制作用与使用剂量和持续时间有关。氟烷、异氟烷和七氟烷可以与麻醉相关的浓度抑制中性粒细胞与人内皮细胞的黏附。有研究[30]发现，异氟烷给药可引起中性粒细胞激动剂诱导的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOP)持续下降(从24 h到48 h)，这一效应涉及蛋白激酶C上游信号通路的抑制。中性粒细胞活化、黏附和释放SOP在再灌注损伤中起重要作用，而吸入麻醉药对缺血再灌注后心肌功能的抑制和梗死可起到预适应作用。TAZAWA等[31]研究表明,异氟烷和七氟烷在体外至少部分地通过抑制白细胞功能相关抗原-1(Leukocyte function associated antigen-1，LFA-1)减弱了NK细胞介导的细胞毒作用。七氟烷能降低小鼠外周血淋巴细胞数和脾脏B细胞数，提高脾脏CD4+淋巴细胞数，保留巨噬细胞的体外功能和丝裂原诱导的淋巴增殖反应，而体内对绵阳红细胞(sheep red blood cell，SRBC)的免疫应答被增强[32]。体外实验[33]表明，七氟烷和异氟烷通过增加线粒体膜通透性和激活caspase-3诱导T淋巴细胞凋亡，但不依赖于死亡受体信号转导，相比之下，地氟醚对T淋巴细胞没有促凋亡作用。目前，吸入麻醉药是否会影响肿瘤的进展仍存在争议。有研究[34]显示异氟烷会提高卵巢癌细胞的恶性潜能。而最近一项研究[35]表明七氟烷在体内外均能抑制卵巢癌细胞增殖，且呈剂量依赖性促进卵巢癌细胞的凋亡。

4 结语

围术期是一个关键时期，肿瘤患者本身免疫功能已受损，麻醉药物既可在一定程度加重这种损害，又可减轻围术期应激所引起的免疫抑制，并且合理运用麻醉剂的抗炎作用可对机体产生有益的影响。在临床中，麻醉用药应谨慎，特别是在癌症患者中，因为麻醉药在围术期或术后的使用仍存在争议。关于麻醉药物、免疫功能和肿瘤的相关联系可进一步深入探讨。今后的研究重点应集中在麻醉药与恶性肿瘤的生物学关系、麻醉药与恶性肿瘤在麻醉过程中的相互作用，以及如何从细胞和分子水平来揭示麻醉对患者长期预后的影响及机制。围术期其他因素如焦虑和术后疼痛等，也是未来研究的领域，实施有效干预措施可以提高患者的生活质量和生存率。