邹若瑶，徐皓雅，朱连成

中国医科大学附属盛京医院，沈阳110004

侵袭性血管黏液瘤(AAM)是一种起源于间充质的肿瘤，由Steeper等[1]在1983年首次报道，在最新的WHO分类中被归类为“不确定分化的肿瘤”[2]。AAM的发病机制尚不明确，一些研究认为可能与HMGA2基因重排和异常表达有关[3]。AAM通常发生在孕龄期妇女的骨盆或会阴区域，偶有病例涉及男性的精索、阴囊，男性与女性的发病率约为1∶6.6[4]。婴幼儿及儿童的相关病例也有报道[5,6]。AAM常表现为缓慢隐匿生长的无痛包块，患者通常无自觉症状，常在体检时偶然发现，少数患者伴随非特异性的临床症状，如腹胀、腹痛、尿路刺激症等，故临床误诊率高达82%[7]。由于AAM的罕见性，尚未有全球共识的治疗指南，手术是目前治疗AAM的一线方案。但即使完全切除肿物，患者的预后并不理想，术后前三年的复发率为71%，前五年为85%，前七年为94%[8]。AAM复发相关的因素尚不清楚，研究[7]表明手术切缘阳性或位于骨盆的AAM患者复发率略高，但均无统计学差异。至今为止AAM相关文献主要为个案病例报道，缺乏系统性总结。现基于国内外最新研究进展，探讨侵袭性血管黏液瘤的诊断依据及临床治疗策略，以便更好地识别该肿瘤并提供针对性的治疗方向。

1 AAM的诊断

AAM生长隐匿，通常出现在骨盆和会阴较深的软组织中，位于盆腔的病变应与常见的盆腔肿瘤区分开，如平滑肌瘤、卵巢肿瘤和疝等；位于会阴和阴道的肿物需要与前庭大腺囊肿、阴道囊肿、脓肿、脂肪瘤和外阴肿块等鉴别诊断[9]。

1.1 超声检查 超声是评估AAM最传统和首选的成像方式，对AAM的术前诊断、评估肿物范围具有一定的价值。超声检查中，AAM肿块呈不规则形状并提示均质囊性低回声，具有较大的受累范围。在超声中偶尔可以看到一些特殊的成像特征，其与AAM的组织学特征有关：如内回声的层叠或旋涡外观(由于编织纤维在黏液样背景中伸展)、手指状或舌状图像(由于肿瘤侵略性生长并渗入周围软组织的间隙)、低回声病变内部存在无回声区(表明病变内部存在囊性变性)。在彩色多普勒中可测得肿瘤内及肿瘤周围的血流量，显示肿瘤丰富的侧支血管，在实时超声成像中，通过探针压缩包块可观察到病变的显著变形，表明AAM质地柔软[10]。然而，当肿物的组织学特性较不突出时，超声对AAM的诊断的特异性较低。

1.2 CT及MRI检查 当肿块无法被明确定义或缺乏典型的生物学行为时，可通过CT及MRI增加对AAM诊断的准确性。相对于肌肉组织，CT平扫显示AAM多呈稍低密度。在MRI T1加权图像上，AAM通常与肌肉等信号，而在T2加权图像中，AAM呈不均匀高信号影，这与肿瘤的高含水量及松散的黏液样基质有关。增强CT显示AAM多呈轻度强化，增强MRI中AAM却大多呈明显强化，该差异可能归因于肿物中胶原纤维、毛细血管、肌层肥厚的中等血管等成分多为延迟强化，增强MRI具有更高的组织分辨率，其图像采集时相多且间隔时间长于增强CT，因此这种延迟强化的特点更为明显[11]。既往文献报道，在83%的AAM患者中，增强CT及MRI还可观察到强烈的漩涡或分层的图像，这与肿瘤的内部结构有关，为AAM特征性成像，有助于与其他间充质肿瘤相鉴别，在MRI检查中这种表现更为敏感[12]。另外MRI还可准确显示肿瘤从会阴到骨盆的延伸，评估肿瘤在盆腔器官中的浸润程度，提高术前准备并规划手术路线。因此相对于超声和CT而言，MRI检查对该病更具诊断价值及治疗指导意义。

1.3 肿瘤活检以及细针穿刺细胞学检查 对于表浅的肿物，可直接行肿瘤活检来判断肿物的性质；对于较深处的肿物，可行细针穿刺细胞学检查辅助诊断[7]。值得注意的是，穿刺过程需避开血管丰富的区域，以免出血阻碍肿瘤细胞的发现。穿刺应在多个方向上进行，以尽可能多地抽吸肿瘤细胞，提高检出率。AAM的诊断最终依赖于术后标本的组织病理学检查。

2 AAM的治疗

2.1 手术治疗 手术切除是目前治疗AAM原发和复发病例的最主要方法。理想的AAM治疗结局是在生殖器解剖和盆腔器官功能未严重受损的前提下实现肿瘤的完全切除。一些学者认为，具有阴性边缘的广泛切除术可以减少术后复发率[13]。然而，彻底的根治手术通常具有极大的挑战性。首先，因为AAM的结构与正常结缔组织相似，肿瘤与周围的软组织混合交织，导致手术无法切净。其次，AAM体积较大、位置较深，瘤通常位于重要结构附近，如尿道、阴道、直肠或肛门括约肌旁，广泛性的手术可能加重术后并发症，如大量失血、膀胱损伤和子宫创面等，这也使完全切除肿物困难重重[7]。

Chan等[14]发现边缘阳性患者与明确边缘阴性患者的术后10年复发率(40% vs.50%)无统计学差异。由于AAM只存在局部复发并且几乎无转移倾向，一旦复发，仍可再进行二次切除。因此另一些学者认为，当手术并发症的发生率极高或保留生育能力成为问题时，不完全或部分切除是可以接受的。针对AAM的手术策略，Bai等[7]和Han-Geurts等[15]提出近似的结论：对于无症状和稳定的AAM可选择等待和观察；对于较小和浅表的肿瘤，广泛的局部切除是首选；对于较大的深部肿瘤，但和邻近正常组织间有明显边界，应努力实现完全切除；对于广泛且深入重要盆腔器官的肿瘤，完全切除不可行或有严重术后并发症的，建议行不完全切除手术。

通常我们根据肿瘤的大小及浸润位置确定手术途径，经会阴或阴道等微创途径作为手术首选方式。而对于广泛并且显著高于盆底的AAM，经阴道无法完全切除，可结合腹腔镜或开腹手术[7]；对于延伸至腹膜后间隙的AAM，可经骶骨入路行倒Y形切口，使得术后切口瘢痕最小并降低对临近器官的损伤[16]；对于已扩展到会阴区并渗入多个器官的大型AAM，肿瘤切除后可能造成深层并巨大的组织缺损，应根据具体情况制定个性化手术方案，采纳多学科意见帮助规划手术范围，如妇科肿瘤学、结直肠学、泌尿科学和解剖重建的整形学。在设计和操作过程中应注重保护器官的结构和功能，以减少长期并发症的发病率[13]。

2.2 新兴治疗 即使手术完全切除肿瘤，局部复发率依然从35%到72%不等，可发生在术后的数月至数年。为降低治疗后复发率，除传统手术方式外，多种辅助疗法逐渐兴起，如激素疗法、血管造影栓塞法和放射疗法[17]。当手术不可行或者手术无法完全切除时，新型疗法还可作为一种替代的非侵入性的治疗选择。

2.2.1 激素疗法 AAM肿瘤在妊娠期间逐渐增大，并在产后缩小；组织学上AAM中雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)的强阳性表达，都证明了肿瘤的激素依赖性[18]。促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)抑制激素疗法可用于治疗绝经前期女性AAM患者，其原理为GnRHa与内源性GnRH具有相同的联络受体位点，但相比之下GnRHa具有更高的亲和力和抑制作用，进一步给药导致垂体对GnRH的脱敏，促性腺激素[促卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)]的分泌被抑制从而诱发低雌激素状态，故此病变缩小甚至完全消退[19]。

目前激素和手术的联合疗法被广泛应用。首先，激素疗法可作为术前的新辅助治疗手段，用于术前缩小病变及根治性手术范围，这有利于肿瘤的移除，减少手术带来的并发症。再者，激素可用于治疗术后轻微残留或复发的患者，避免再次手术的风险，同时降低肿瘤复发率[8,19]。Fine等[20]是第一个使用GnRHa治疗AAM复发的团队，他们将GnRHa作用于两次手术后第二次复发的AAM，经过3个月的治疗后患者肿瘤完全缓解。McCluggage等[21]用GnRHa治疗复发型AAM 8个月后患者肿瘤消退，并在1年随访时间内没有复发迹象。

绝经后妇女可采用芳香酶抑制剂替代GnRHa治疗。Giles等[22]对1例78岁的绝经后女性患者术前使用芳香酶抑制剂来减小肿瘤大小，因该女性患者具有强阳性ER和PR，芳香酶抑制剂可阻止雄激素转化为雌激素并降低体内雌激素水平，这提供了一种可能的方法来减小绝经后患者的手术切除范围以及降低术后并发症的发病率。然而应用芳香酶抑制剂可继发疲劳和体质量增加等不良反应。

考虑到有些AAM无ER和PR的阳性表达，或者AAM的ER和PR状态可能并不是普遍强阳性，肿瘤对GnRHa存在不同程度的反应，因此运用激素类药物辅助治疗前要明确药物的适用范围。Schwartz等[23]基于肿瘤的ER/PR水平，MRI成像的疾病程度和患者的绝经状态三个方面，提出了AAM女性患者的治疗策略：ER-/PR-患者，应尽早行手术治疗。ER+/PR+的绝经前女性，且基于MRI评估的肿物范围有限，应该进行广泛的局部切除。ER+/PR+的绝经前女性，且肿物深部侵润骨盆软组织，可行GnRHa治疗，若有效则可考虑单用激素治疗实现肿瘤的完全消除[22]；若无效或效果甚微则应行手术治疗。若术后随访MRI提示残余病灶，可继续使用GnRHa治疗。肿瘤是ER+/PR+的绝经后女性，采用芳香酶抑制剂代替GnRHa治疗。

目前激素治疗面临的主要问题与治疗持续时间有关。Shinohara等[24]描述了1例复发型AAM的激素治疗，在手术切除肿物后进行12个月的GnRHa治疗，治疗过程中肿物没有复发迹象，然而在停止治疗后3个月，肿瘤再次复发，通过额外3个月的激素治疗成功治愈复发肿物。研究表明，过早中止治疗可导致肿瘤进展并迅速复发，也证明了激素治疗对这种局部侵袭性病变的直接反应和开/关效应。目前研究尚未阐明以下问题：多长时间的激素治疗能使AAM永久性消退；在停止治疗后是否会不可避免地出现AAM再生；长期使用这种药物是否产生抗药性；长期激素治疗导致的不良反应如避孕、更年期症状和骨质流失该如何避免等[25]。因此，激素治疗的选择及最佳治疗持续时间需要未来更多的研究和长期随访。

2.2.2 血管造影栓塞法 当预期广泛性手术可能导致严重并发症或需要保留生育力时，可考虑术前行血管造影和栓塞术。血管造影有助于在术前评估手术风险，决定手术方案[26]。由于AAM的血流供应丰富且侵入范围广，手术范围的相应增加可能导致术中大量失血。血管栓塞术可减少肿瘤血供，使肿瘤缩小从而便于切除，还可使肿瘤与周围环境区分开，降低手术难度并减少术中出血。由于肿瘤血供可能来源于多动脉，停止治疗后肿瘤中替代血供的迅速发展导致肿瘤很快复发。因此单用血管造影和栓塞术治愈肿瘤是困难的，此法多用于手术的辅助治疗[15,17]。

2.2.3 放射治疗 研究表明，放射治疗可用于反复复发或无法耐受根治性手术且对激素治疗或栓塞无反应的病例。Bhandari等[27]对1例74岁无法手术的AAM女性进行放射治疗，治疗后1年，肿瘤完全消退。Han-Geurts等[15]对2例切缘阳性患者进行放射治疗，术后7～8年随访期间未见复发。Rhomberg等[28]报道1例因AAM行多次下肢手术的男性患者，最后一次姑息性手术后，给予患者总剂量为56 Gy的放射治疗，随访2年未见复发。

目前放射治疗AAM的报道很少，尚无文献证明辅助放疗会降低肿瘤复发率，并且考虑到患者的年龄、生育能力，以及辐射诱发肉瘤的可能性，必须谨慎使用[29]。辅助放疗对原发病切除后边缘阳性患者的作用尚存在争议，因为积极治疗可能诱导不必要的并发症，如纤维化、轻瘫、水肿、骨折和继发性恶性肿瘤[30]。因AAM有丝分裂活性低，辅助化疗几乎没有使用。

由于AAM生物学行为的不可预测性，一些学者建议将AAM归类为中度恶性肿瘤。特征性的影像学表现、肿瘤活检及细针穿刺细胞学检查有助于AAM诊断。目前为止，AAM采用手术为主，激素疗法、血管造影栓塞法和放射疗法为辅的治疗方案来有效降低该病的复发率。虽然AAM的转移少见，但由于其高复发率，患者治疗后需要长期密切的随访，以监测疾病的复发和治疗可能产生的不良反应。定期MRI和盆腔检查是早期发现复发病变的重要监测指标。