向静静 金剑 章斌

【中图分类号】R196      【文献标识码】A       【文章编号】1672-3783（2020）11-0033-02

肾脏是人体保证内环境的稳定及新陈代谢正常进行的重要器官。当肾脏功能衰退或受到损害时，肾脏排泄及调节功能也会降低，当肾功能严重损害时，还会发生尿毒症而危及性命。临床上常用于监测和评估肾功能的实验室指标有血清肌酐、尿素氮、血尿酸等，其中血清肌酐及年龄、体重、性别等作为变量带入估算GFR公式，对肾功能进行分期，为慢性肾病患者制定治疗方案及合理用药提供依据。本文就1例慢性肾病5期患者在治疗过程中血清肌酐异常下降展开讨论，探讨临床药师在治疗中如何发挥作用。

1 病例介绍及药物治疗过程

患者女，85岁，体重60kg， 慢性肾功能不全7年余，既往有脑梗、冠心病、慢性胃炎等病史，此次因“胸闷气促一天”入院。前一日晚无明显诱因下出现胸闷气喘，平卧时加重，伴有剑突下疼痛，咳嗽咳痰，咳白黏痰，夜间加重，伴有下肢水肿，泡沫尿，无腰酸腰痛、发热乏力等其他不适，至外院急诊就诊，心电图示：窦性心律，完全性右束支阻滞，下壁心肌梗塞（时期未定）;尿常规：尿蛋白+;肾功能示：eGFR：11ml/min/1.73㎡，血清肌酐：317μmol/L，血清尿素氮：22mmol/L。院外予丹参多酚酸盐活血、肾衰宁片改善肾功能，治疗后胸闷气促较前好转。为求进一步治疗入院，入院后予血栓通活血治疗，托拉塞米利尿消肿。次日完善检查，eGFR：24ml/min/1.73㎡，血清肌酐：168μmol/L，血清尿素氮：21.4mmol/L。与入院前检测结果相对比，eGFR有明显改变，血清肌酐与外院结果相差明显，但血清尿素氮结果相近，检验科复验，结果无误。

2 分析讨论

血清肌酐是肌肉组织代谢的终产物，经肾小球滤过，随尿排泄且不受尿量影响，一般情况下人体肌肉量相对稳定，肌酐生成量亦如此。血清肌酐的逐渐上升常意味着慢性肾病发生进展，而血清肌酐的下降常见于进行性肌肉萎缩、白血病、贫血、肝功能障碍等病情。该老年患者以进入CKD5期，保守治疗中，未采取透析治疗，且患者病情相对稳定，无明显加重诱因，血肌酐短时间内显著下降不符合该病特征，考虑非肾性因素。

临床药师针对患者治疗用药进行分析，患者入院前曾静脉注射丹参多酚酸盐活血、口服肾衰宁片护肾，李智等[1]对CKD3～4期患者予两药联合治疗2周后能够有效改善慢性肾衰竭患者的残余肾功能，延缓肾功能恶化进展。而该患者已进入CKD5期，并且仅用一剂不足以引起血肌酐明显下降。患者入院首日予血栓通活血治疗。张建洪[2]对早期糖尿病肾病患者予口服复方血栓通胶囊治疗12周后观察到治疗组患者血肌酐水平明显下降，但该患者无糖尿病史，治疗药物为血栓通注射液，治療用量也仅一剂。入院后治疗方案也不足以引起血肌酐的明显变化。

临床药师通过对患者药学问诊得知，该患者入院前有口服羟苯磺酸钙片史数周，而入院后未再服用。根据《不良反应报告及监测管理办法》采用因果关系[3]对羟苯磺酸钙片的服用史与患者血清肌酐的变化相关性进行判断：（1）判断用药与不良反应/事件出现的时间关联性。根据患者外院就诊时血清肌酐：317μmol/L，入院（停药）次日血清肌酐：168μmol/L，入院（停药）第五日血清肌酐：256μmol/L，在时间上呈一定相关性。（2）在停药后的第五日测得的血清肌酐与入院前结果相近，呈一定关联性。（3）患者入院后未再次使用该药品，可重复性未得到验证。（4）患者病情相对稳定，未接受特殊治疗处理，且合并用药与血清肌酐下降的关联性小。（5）通过查阅羟苯磺酸钙片说明书及相关资料，该药物无致血清肌酐减少的不良反应报道。

临床药师就引起这例老年慢性肾病患者血清肌酐异常减少是否属于羟苯磺酸钙新的不良反应进行分析。羟苯磺酸钙为毛细血管保护剂，常用于治疗微血管病，包括糖尿病引起的微血管病变（肾小球病变、视网膜病变）及非糖尿病性微血管病变引起的微循环障碍，以及静脉曲张综合症等疾病的治疗。其发挥作用的机制可能与其抗氧化作用有关，通过抑制活性氧、缓激肽、组胺等对毛细血管通透性及脆性的干扰，减少血管损伤;改善淋巴液的回流，减少水肿;降低血浆粘稠度，激活纤维蛋白酶活性，防止血栓形成，提高红细胞变形力。通过对微循环的改善，延长非透析治疗时间，延缓肾脏纤维化进程[4]。

通过查阅羟苯磺酸钙近年来的临床观察及实验研究[5][6]，发现羟苯磺酸钙对血清肌酐的酶法检测存在负干扰。原因是羟苯磺酸钙具有强还原性，消耗了肌氨酸氧化酶法反应过程中参与 Trinder 反应的过氧化氢，抑制了生色酚的氧化显色，使得测得肌酐值假性下降，进而影响eGFR的评估。目前血肌酐的检测方法有Jaffe检测法、酶法、毛细管电泳法等方法，临床实验室常用苦味酸法及肌氨酸氧化酶法等测定血肌酐，而本院血肌酐检测方法即为肌氨酸氧化酶法，推测外院检测方法可能不同，结果有偏差[7]。在余久如、卢锦莲等[8]利用高效液相色谱对服用羟苯磺酸钙的慢性肾功能不全患者进行血药测定，观察血药浓度对eGFR及肌酐干扰的值的相关分析中得出，肾功能不全组（eGFR：11.55±6.13ml/min/1.73㎡）及非肾功能不全组在同时服用羟苯磺酸钙（0.5g tid），5天后测得稳态血药浓度分别为146.10±91.86mg/L及6.81±2.48mg/L，可见肾功能不全组体内药物浓度显著偏高，在体内存在蓄积。戴莹洁等[9]研究发现在羟苯磺酸钙浓度为5.23 mg/L时即对酶法产生负干扰，且负干扰的强度随药物浓度变化。本例患者为CKD5期，长期服用羟苯磺酸钙，入院第二日体内仍存在一定蓄积。停药第5天，复查肾功能，eGFR：14ml/min/1.73㎡，血清肌酐：256μmol/L，血清肌酐明显回升。该患者血清肌酐的异常下降非羟苯磺酸钙片新的不良反应。

3 病例总结

这是一个慢性肾功能不全合并多种基础疾病的老年患者，入院后完善相关检查，在对比院内及院外检查结果异常后，临床药师通过仔细问询用药史，发现了影响检测结果的药物因素。在日常治疗中可能对血清肌酐产生干扰的药物还有维生素C、酚磺乙胺、还原型谷胱甘肽等。临床药师需要依靠过硬的专业知识与职业敏感度甄别出影响用药安全的危险因素，并根据实际肾脏功能情况计算出合理给药剂量，避免药物蓄积，以防药物不良反应/事件的发生。宋亚男等[10]通过实验发现选用合适的eGFR公式对于服用羟苯磺酸钙患者具有重要的临床意义，对与正在服用羟苯磺酸钙的CKD3-5期患者推荐使用eGFRCKD- EPI2012cys公式。

临床药师作为治疗团队中的重要一员，通过药学查房、药学问诊对患者用药史及检测结果进行监测，对既往用药情况及治疗方案做详尽的分析，利用专业知识，发挥专业特长，参与临床治疗，提供个体化的药学服务，保障患者生命安全。

參考文献

[1]    李智，高杨，王伟莉. 丹参多酚酸盐联合肾衰宁治疗慢性肾衰竭的疗效观察[J]. 中国医院用药评价与分析，2016，S1：91.

[2]    张建洪.复方血栓通胶囊对早期糖尿病肾病患者24h尿蛋白定量、尿素氮、血肌酐的影响[J].海峡药学，2015，27（12）：90-91.

[3]    国家食品药品监督管理局药品安全监管司.国家药品不良反应中心.药品不良反应报告和监测工作手册[S].2005：46.

[4]    张成珍，张玉侠. 羟苯磺酸钙的应用进展[J]. 医药导报，2012，09：1181-1184.

[5]    王敏，张德伟.羟苯磺酸钙致血肌酐结果假性偏低临床观察[J].中国现代医生，2018，56（2）：79-81.

[6]    宋静芳，潘本友，伍贤鼎，杨靖烨. 羟苯磺酸钙对氧化酶法检测血清肌酐影响的临床研究[J]. 当代医学，2019，09：167-169.

[7]    李丽红，张国军. 酶法与苦味酸法测定血清肌酐差异的Meta分析[J]. 中华临床医师杂志（电子版），2013，07：3046-3051.

[8]    余久如，卢锦莲，廖建红，蔡维望.高效液相色谱法检测慢性肾功能不全患者羟苯磺酸钙稳态血药浓度与eGFR及肌酐干扰值相关性分析[J]. 现代检验医学杂志，2019，34（7）：62- 66.

[9]    戴莹洁，周勇，陈文举，等. 羟苯磺酸钙对肌氨酸氧化酶法和苦味酸法检测肌酐的干扰[J]. 中国乡村医药，2017， 24（15）：46-47.

[10]  宋亚男，朱蓓，高飞，张娟，张宇，赵卫红.羟苯磺酸钙对肌氨酸氧化酶法评估肾功能的影响[J].中南医学科学杂志，2019，47（03）：250-254.

作者简介：

向静静，主管药师。

通讯作者：

章斌，主管药师。