方明辉，叶元

(桂林医学院，广西 桂林)

0 引言

宫颈癌在女性恶性肿瘤发病率居第二位，全世界每年新发病例约50万，占所有癌症新发病例的5%，其中80%以上在发展中国家[1]。全球每年死于宫颈癌的妇女超过26万，并且主要在中、低收入国家[2]。中国是最大的发展中国家，全国每年新发子宫颈癌病例数估计为10.20万例，宫颈癌死亡病例数估计为3.04万例[3]。显然宫颈癌已经是危害我国女性健康的恶性肿瘤之一。宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)被视为宫颈癌前病变，与宫颈癌密切相关，其发生部位在宫颈转换区，按病变深度可分为 CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ，其中CINⅡ、CINⅢ为高级别CIN，而作为分级中最高级别的CINⅢ，其将进一步发展为宫颈浸润癌。也因此WHO子宫颈癌综合防治基本实践指南强调了对CINⅢ的治疗来抑制宫颈癌的发生和发展[4]。故临床上对高级别病变的诊治来宫颈癌显得格外重要。本文就CINⅢ的诊断方法及目前为止各种CINⅢ治疗方式进行综述，并比较各种治疗方式的优缺点，以期找到各类患者最佳的个体化治疗方式，最终达到减少宫颈癌对女性健康的危害。

1 诊断

CINⅢ无典型的临床表现，通常临床检查难以诊断，临床上诊断遵循细胞学(液基细胞学)和(或)人乳头瘤病毒(hrHPV)DNA检测、阴道镜检查、宫颈组织活检的“三阶梯”程序。组织病理学检查可对CIN进行分级，并明确CIN的诊断。目前临床上得到广泛认可的组织病理学诊断方法主要有3种，第1种是宫颈多点活检，传统宫颈多点活检有一定盲目性，不能准确钳取到病变部位，易造成漏诊，传统的活检方法在有阴道镜设备的医院，已被阴道镜下活检取代，通过阴道镜直接观察病变部位，最终综合判定病变组织及可疑病变组织，再对该区域进行多点活检，送检标本应包括病变组织及其周围组织。阴道镜下宫颈活检可提高活检阳性率和准确率[5]。第2种是宫颈管搔刮术(endocervical curettage，ECC)，是指通过刮取宫颈管内膜进行病理检查。当患者病灶位于宫颈管内，阴道镜活检易漏诊，另外宫颈转化区内移的患者，活检部位难以准确，也易造成漏诊[6]。故ECC可以确定宫颈管是否有病变，CINⅢ是否累及宫颈管。ECC可以更好地对简单的阴道镜检查进行补充，是临床上使用较多的一种辅助细胞学特异性检测方法。第3种是宫颈锥切术，因其能获得更多可疑病变组织，更有利于病理检查，故其准确性较多点活检更高[7],显著提高了CINⅢ检测的可靠性。但有学者研究发现，阴道镜下宫颈多点活检有一定的漏诊率，宫颈环形大部切除术可弥补阴道镜检查的不足之处[8]。采用锥切术优点主要在于扩大检测范围，更好的进行宫颈鳞柱交界检测和观察，补充了阴道镜观测区域有限的不足。与阴道镜下宫颈活检相比，宫颈锥切术操作复杂、费用高、手术时间长、出血多、创伤较大，虽在宫颈上皮内瘤变检测中占据权威地位，但并非为诊断CINⅢ的首选方式。

2 治疗

2.1 宫颈环形电切术

宫颈环形电切术(loop electerosurgical excision procedure，LEEP)是1989年引进的在阴道镜下治疗宫颈病变的一种方法，是近些年来发展起来的相当便宜、安全的在局麻下操作的门诊手术[9]。该手术采用高频电刀快速切除宫颈移行带及周围的宫颈组织。通常采用环形线圈的直径为20mm，切除病灶的深度约为15mm。LEEP可以连续而完整的切除宫颈转化区，因此用于病理检查的宫颈标本得以保留连续而完整。LEEP还具有手术操作简单，宫颈切割速度快、创伤较小、手术时间短、出血少、安全有效，术后恢复快、操作可在门诊进行等优点。同样LEEP也存在缺点，因环形锥切的组织较浅，容易残留宫颈病灶，并且切缘阳性率高，经常需二次治疗；国外有研究[10]指出,LEEP术后早产和剖宫产总体风险增加，切除的椎体深度与出生时胎龄呈显著线性反比关系，但与横径和椎体体积无显著线性反比关系；LEEP术后病理诊断可被其切缘碳化标本所影响，最后可能造成对病理诊断及切缘判定的精确度要求更高的CINⅢ患者治疗不足。因此对于宫颈病变范围较大、阴道镜检查不满意的CINⅢ患者不主张采用LEEP术。但对于年轻且有生育要求的CINⅢ患者，由于LEEP在手术操作及并发症发生率方面具有一定优势；在术后的宫颈癌筛查随访及二次手术方面，LEEP也更值得推荐。

2.2 宫颈冷刀锥切术

宫颈冷刀锥切术(cold knife conization，CKC)是治疗宫颈病变的一种传统的方法，其安全性和临床价值是获得证实和认可的，是目前临床上常用的治疗CINⅢ的方法之一。CKC是一种使用解剖刀由外向内锥形切除宫颈组织的手术，其锥切深度达到宫颈间质，锥高15-20mm。CKC既可明确宫颈的病变性质，又可以切除宫颈病灶作为一种治疗方式，具有诊断和治疗的双重价值。CKC能较大范围切除宫颈病变并能较完整保留锥切标本，使用解剖刀避免对手术切缘产生热损伤或烧灼伤，因此充分保证了病理诊断结果的准确性，为临床提供充分的、准确的病理分级、病变范围及程度，而且该术式能在去除病灶的同时保留了患者生育功能[11]。可见CKC在尽可能的切除宫颈病变组织的同时保留子宫，有效预防治疗过度和治疗不足的发生。CKC缺点在于术后感染、术中术后出血及宫颈粘连等并发症发生率均较高[12]。LEEP刀突出优势使其在临床上广泛应用，且有meta研究[13]分析了LEEP、CKC，提出CKC治疗后的早产和低出生体重风险显著高于LEEP治疗，其原因可能与CKC切除的组织体积大有关。CKC与 LEEP相比，具有获得足够无碳化的原始状态的组织标本，标本边缘诊断明确等优点，因此医学界对LEEP能否完全替代CKC仍存在争议。

2.3 宫颈普通电刀锥切术

宫颈普通电刀锥切术(general electrosurgical knife conization，EKC)切除范围及基本原理与CKC大致相同，不同之处在于处理术中出血方式，EKC通过电凝宫颈创面取代宫颈缝合止血。然而因电流作用存在锥切标本切缘炭化现象，干扰了病变切缘残留情况和病变浸润深度的判读，影响病理结果的准确性，医疗机界并未广泛应用。为减小切缘碳化对病理结果判断的影响，在原有的基础上进行了改良，锥切前向宫颈注射氯化钠溶液和肾上腺素混合液以减少创面渗血；宫颈筋膜内注入稀释的垂体后叶素，减少术中出血，尽可能达到减轻电流对送检标本的碳化作用，最大程度的降低对术后病理结果判读的影响。并且改良宫颈电刀锥切术具有较好的切除和宫颈成型效果，减少了手术时长，有效降低术中术后感染、及宫颈粘连等并发症的发生[14]，是一种切净率高的治疗CINⅢ的方法，并且其对宫颈微小浸润癌、局部早期浸润癌和腺癌的诊断率高[15]；与LEEP相比，改良EKC手术用时和术中出血量接近，具有和LEEP一样的安全性和操作性，并且能获得更大的病理标本，切缘阳性率方面低于LEEP[16]，值得临床借鉴和推广。

2.4 宫腔镜宫颈锥切术

宫腔镜宫颈锥切术(transcervical rsection of cervical lesion, TCRC)是近几年发展起来的一种新兴微创手术，目前国内只有少数医院应用。TCRC是使用宫腔镜电切环进行宫颈锥切，镜体进入宫颈管内，在宫腔镜直视下顺时针从宫颈组织学内口向外切除一周，切除病变宫颈后无需缝合而以滚球电凝创面止血。TCRC借助宫腔镜进入宫颈管发现并准确切除宫颈病变，同时完成诊断及治疗，起到诊断、治疗双重作用。术后宫颈愈合，挛缩，宫颈变光滑，还可以同时对宫颈裂伤，颈管外翻、肥大等进行整形，达到美观、治疗的效果[17]。对于CINⅠ、Ⅱ级患者，LEEP手术优于TCRC，LEEP不能切到的深度而TCRC可达到并切除，因其进入宫颈管电切操作目的性强、止血准确，尤适用于CINⅢ级患者[18]。并且有研究[19]表明TCRC能够彻底切除CINⅢ患者的宫颈病变，有效降低 CIN 的复发率，能够较完好的保存宫颈机能，保留患者生育能力，是一个较为有效的手术方法，值得在临床推广使用。同样，TCRC也存在一些明显的缺点，例如组织碎片化和局部热效应均可能影响术后病理诊断，目前临床应用上能否替代其他宫颈锥切术尚存在一定的争议。

2.5 宫腔镜辅助宫颈冷刀锥切术

宫腔镜辅助宫颈冷刀锥切术(hysteroscopic coagula tion adjuvant coldknifeconization, HCKC)是随着先进的宫颈上皮内瘤变诊断技术的引入，而逐渐发展而来的一种较新型的锥切方式。HCKC是在CKC基础上发展而来，锥切方法、锥切范围及锥切深度与CKC大致相同，CKC通过宫颈缝合达到止血目的，HCKC无需缝合宫颈而是通过置入宫腔镜，在宫腔镜直视下电凝宫颈锥切术后创面止血，不仅保留了CKC的优点，而且增加了宫腔镜直视下电凝止血的好处。因电凝部位为锥切术后的宫颈创面，送病理诊断的宫颈组织未受碳化作用，可见宫腔镜电凝对最后病理结果无影响。HCKC术后可通过宫腔镜检查宫颈锥切范围，必要时可以补充切除宫颈病变。有研究[20]表明，HCKC与传统的CKC对比，HCKC治疗CINⅢ止血效果更确切，可明显减少术中出血量、缩短手术时长、降低术后出血率、提高高危型HPV转阴率，术后并发症发生率相对较低等优点。但目前该技术的临床应用相对较少，无明确的指南支持，尚未得到广泛的应用。

2.6 子宫颈切除术

子宫颈切除术是经阴道实施的介于锥切和全子宫切除术之间的一种手术方式。在充分暴露宫颈后，距宫颈外口上10～15mm处做一横形切口，并向两侧及后方延伸切开，切口呈环形，切透黏膜层，切除宫颈后缝合[21]。宫颈切除术的手术范围大，可能损伤临近器官，手术操作相对复杂，患者创伤较大，目前临床上已比较少用。主要用于围绝经期或绝经后妇女，宫颈及阴道均不同程度萎缩，宫颈阴道部明显短缩，甚至完全消失，宫颈与阴道穹隆失去明显界限，或大面积 CINⅢ、CINⅡ～Ⅲ锥切术后或LEEP 术后复发、病变残存、切缘阳性不适于再行宫颈锥切术的患者[22]。宫颈切除术最主要的优点在于对于不适合宫颈锥切的患者，保留了子宫，保留了生育功能。子宫颈切除术缺点在于其切除大部分宫颈组织，造成宫颈解剖的改变，对宫颈机能产生影响，降低了宫颈的防御能力，宫颈支撑作用减弱，使术后胎膜早破和早产概率升高[23]。

2.7 全子宫切除术

全子宫切除术是治疗CINⅢ的一种传统方式，但随着近年来人们对微创治疗理念的提高和人们对生活质量的高层次要求，CINⅢ治疗首选全子宫切除术是不被接受的。在病灶复发或者病灶持续性存在的情况下可考虑使用全子宫切除术[24]。有文献[25]指出绝经后女性的宫颈鳞柱交界退缩，使宫颈病变多位于宫颈管内。因此绝经后宫颈萎缩，穹窿消失造成锥切困难的患者，可直接进行子宫全切除术。其优点主要是切除整个子宫，无病变复发风险。筋膜外全子宫切除术操作复杂，手术创伤大，术后恢复慢，有研究[26]还指出其可能会导致患者卵巢功能损伤、改变患者的体内激素水平，使患者提前出现围绝经期综合征，出现血脂变化，骨质丢失、增加冠心病发病率、造成盆底功能障碍、性生活质量下降，同时因患者切除子宫丧失生育功能，给患者造成不可逆的生理及心理上负面影响。

2.8 保守治疗

保守治疗常见于妊娠期和合并症多无法耐受手术的CINⅢ患者，通常使用定期细胞学检查和阴道镜检查评估患者的病变级别，以确定下一步的治疗方案。针对合并症多无法耐受手术的患者，应充分保证患者的生命安全，在患者无法承受麻醉及手术打击前，先采用保守治疗，待患者合并症得到有效控制，能耐受时再决定采用何种手术治疗方式。对于妊娠期女性，根据美国阴道镜检查和宫颈病理学会(ASCCP)发布的2012年宫颈癌筛查指南，妊娠期CINⅢ转变为宫颈癌的几率较小，因此妊娠期间没有宫颈浸润癌表现者，不建议终止妊娠，可以每12周行一次宫颈细胞学检查和阴道镜检查，待分娩6周后，根据细胞学及阴道镜检查结果重新评估宫颈病变，并根据病变程度，按非妊娠时处理。妊娠期保守治疗的不足之处在于，虽然妊娠并不是加速宫颈病变的因素，但对于妊娠期CINⅢ患者有可能造成治疗不足，导致其发展成浸润癌，延误治疗。

3 小结

综上所述，上述为CINⅢ诊断和治疗的常见处理方式。CINⅢ诊断是结合宫颈癌筛查结果，以宫颈组织病理学检查明确，而病理学检查目前广泛应用阴道镜下宫颈多点活检。组织病理学检查明确诊断CINⅢ后，采用何种治疗方式，以实现个体化治疗，必须综合考虑治疗效果和患者年龄、生育情况、病变范围以及技术条件。目前指南建议宫颈锥切适用于CINⅢ治疗，随着医疗技术的不断发展和进步，产生了多种多样的宫颈锥切术式，各有优缺点，然而最佳的宫颈锥切术式尚未有定论，仍然需要大量临床研究去进一步证实。在CINⅢ治疗中CKC、TCRC、HCKC、LEEP、EKC均有一定的手术疗效。对于宫颈病变面积较大则建议行CKC，有宫腔镜锥切设备的医院可行HCKC。相对而言，CKC和HCKC可以更好的观察标本切缘情况，而TCRC因锥切的组织碎片化，可能会影响对病情的进一步评估；HCKC保留了CKC的优点，并结合了宫腔镜的优势，是相对理想的一种锥切方式。对于年轻、有生育要求的CINⅢ患者的治疗，治疗的目的是确保清晰的切除边缘，同时尽量减少对正常宫颈组织的切除，当排除宫颈管受累后可选择LEEP、TCRC。对于要求保留生育功能、子宫颈阴道部短缩、病变范围较大、LEEP 或 CKC 术后复发或病变残留但无法采用锥切术的患者，可选择宫颈切除术。对于宫颈穹隆萎缩及宫颈管回缩的绝经后女性，即使是行宫颈锥切术，有时也无法得到满意的结果，可行全子宫切除。而对于妊娠期患者可先行保守治疗，待分娩后再根据检查结果按非妊娠期治疗方式处理。