首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

在我国，血压与心血管事件风险的相关性远高于其他危险因素，我国卒中高发，血压为首要危险因素。肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统对于高血压发病的发生、发展有着极其重要作用，自20世纪80年代以来，大量循证医学证据显示血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对于高血压患者具有良好的靶器官保护作用和心血管终点事件预防作用。近年来，国内外指南一致推荐将ACEI或ARB作为抗高血压的一线治疗药物。自从2019年12月湖北省武汉市爆发了新型冠状病毒（COVID-19）肺炎疫情，以武汉市为中心，疫情迅速蔓延至全国各地。COVID-19肺炎疫情也同时在日本、韩国、美国、英国等70余个国家蔓延。在此非常时期，有一些以往服用ACEI或ARB效果很好的高血压患者由于过分相信一些短信、微信的传言，纷纷到医院要求改换降压药物。张先生就是其中一员。

病例

张先生，66岁，退休教师，高血压20年，20年前单位体检发现高血压，血压140～150/90～100mmHg，由于无症状一直未服用降压药物。两年后，在讲课过程中感到头晕，测血压140/98mmHg，医生建议服用吲达帕胺治疗，服药后血压控制满意。而后，张先生一直服用吲达帕胺达5年，由于自己无任何不适，逐渐就忽略了对血压的监测。10年前，因乏力找笔者看病，经检查血压130/80mmHg，血钾低（3.0mmol/L），同型半胱氨酸34，低密度脂蛋白胆固醇4.26mmol/L，其他检查均无异常发现。笔者考虑其乏力原因与低钾有关，建议他停用吲达帕胺，服用马来酸依那普利叶酸片。对此，张先生表示质疑，他说自己服用吲达帕胺多年，效果也很好。笔者耐心地解释，吲达帕胺是高血压的一线治疗药物，但是长期服用，有一部分患者会发生低钾、高脂血症及血糖高，尽管服用吲达帕胺后血压控制满意，但该药物的副作用在张先生身上已表现出来了，乏力与低钾有关，血脂高也可能与长期服用吲达帕胺有关。张先生属于H型高血压，若H型高血压缺乏叶酸及B族维生素，易发生脑卒中，如果在降压治疗基础上给予叶酸，可以明显减少脑卒中的发病率。马来酸依那普利属于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）中的一种药物，临床实践表明，ACEI类药物对于高血压患者不仅具有良好的降压作用，而且具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用，没有低血钾副作用，并且马来酸依那普利在所有ACEI药物中降压效果是最好的，马来酸依那普利与叶酸合成一种药物，可以减少服药种类，大大增加了患者服药的依从性。听了笔者的解释，张先生同意服用这个药物。张先生一直服用这个药物至去年年底，血压控制满意。但随后，张先生听说在COVID-19肺炎疫情期间服用这类药物容易发生COVID-19感染，还会影响血压的控制，于是到医院要求换药，医生给他络活喜降压药物。但自从服用络活喜后，张先生血压波动，还出现头晕、头沉症状，下肢水肿。于是他又找笔者看病，笔者告诉他，他本来服用马来酸依那普利叶酸片数年来证明降压效果很好，且无不适症状，不建议换药。且他没有感染该疾病，在疫情期间只需做到尽量不出门、不窜门、出门时戴好口罩、回家勤洗手就可以了。张先生听了笔者的话后，立即换回原来的药物。后笔者多次电话询问，得知其血压已恢复正常，无任何不适。

ACEI及ARB的临床作用

ACEI抑制ACE活性、减少血管紧张素Ⅱ的生成，导致血管舒张、血容量减少、血压下降。ACEI还有抑制缓激肽进一步降解的作用，缓激肽通过刺激一氧化氮的产生引起血管舒张，血液中缓激肽水平的增加可改善细胞内皮功能，在ACEI保护心血管的功能中起到非常重要的作用。ACEI通过增强脂肪细胞分化、利用，改善胰岛素信号传递障碍，降低患者胰岛素抵抗。ACEI还具有减少蛋白尿作用，对肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有较好的疗效。综上所述，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）降压作用显著，临床应用广泛，是高血压治疗的基石之一。ARB对AngII有阻滞作用，不抑制缓激肽的降解，不会引起缓激肽、P物质积聚，也不会引起咳嗽、血管性水肿等副作用，比ACEI对血钾影响较小。ARB和ACEI一样，除具有降低血压作用外，还具有对心脏和肾脏保护作用。

新冠状病毒是如何进入人体的

新冠状病毒外表面有一个个凸起的蛋白质，被称为Spike蛋白。正是这种蛋白与呼吸道上皮细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）的相互结合，才让新冠状病毒经人ACE2受体侵入细胞，感染人体呼吸道的上皮细胞。新冠状病毒进入细胞后，ACE2蛋白被下调，ACE2的数量减少，肺组织受到损伤，造成肺功能衰竭。因此，表达ACE2的细胞或可作为靶细胞，易被COVID-19感染。

ACE2与RAAS系统

RAAS是心血管系统中最为重要的调节系统。RAAS系统的调控，首先由肾脏近球细胞产生的肾素作用于血管紧张素原（肝脏合成）生成无活性的十肽血管紧张素Ⅰ。血管紧张素Ⅰ在肺泡与肾脏上皮细胞表面的血管紧张素转换酶（ACE）的作用下生成具有活性的八肽血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ可作用于血管紧张素受体1（AT1）发挥其升压、促凋亡、促增殖等作用。ACE2和ACE的作用不一样，当AngI由ACE转化成强效血管收缩剂AngII时，ACE2可裂解Ang I，产生为无活性的血管紧张素1-9肽，然后可以通过ACE降解Ang II生成七肽Ang（1-7）。研究表明ACE2水解AngII的效率是其水解AngI效率的400倍，说明ACE2主要通过水解AngII这一途径生成Ang（1-7）。Ang（1-7）通过作用于Mas受体，起到舒张血管、抗增生、抗氧化应激的作用。血管紧张素Ⅱ又会被肺泡表面的ACE2降解为血管扩张肽（Ang1-7），后者通过Mas受体发挥抑制RAAS的作用，比如扩张血管，降低血压，抑制增生等，上述作用可理解为ACE2/Ang1-7/Mas轴的心血管保护作用。RAAS系统是通过正向的ACE-AngII-AT1轴和负向的ACE2/Ang1-7/Mas轴的双向调节达到血压调节的动态平衡。肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂ACEI和血管紧张素受体拮抗剂ARB均是通过负性抑制ACE-AngII-AT1轴来发挥其降压和心血管保护作用的。

COVID-19肺炎疫期期间，ACEI/ARB是否适合高血压患者服用

ACE2是ACE的同源物，ACE和ACE2是作用相反的一对兄弟。在包括高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演着重要角色。ACE2通过将部分血管紧张素II（Ang II）转化为Ang（1-9）或者Ang（1-7），而后者在体内对心血管疾病具有调节血压、抗动脉粥样硬化的形成和改善心功能等重要作用。因此，ACE2可以通过降解血管紧张素II以及升高Ang（1-7）独特作用，产生心血管系统的保护作用。因此，如果ACE2途径受到严重影响，其对抗RAS系统的心血管保护作用也可能被削弱。研究发现，ACE2是COVID-19感染的重要靶点。冠状病毒与ACE2结合，可以引起该蛋白的大量降解，下调ACE2/Ang1-7/Mas轴的心血管保护和降压作用，因此，ACE2降血压的能力下降。相关研究表明，在COVID-19肺炎疫情期间，高血压患者中也发现ACE2的表达量降低，故ACE2降血压的能力也下降。由于ACE2是COVID-19的功能受体，因此，在应用ACEI或ARB时应充分考虑其安全性以及对疾病潜在的影响，笔者认为，对于新冠状病毒肺炎合并高血压的患者，如果正在服用ACEI或ARB，建议改为钙离子拮抗剂（CCB）。对于重症患者，可以使用缓激肽受体阻断剂或直接肾素抑制剂阿利吉仑。如果发生低血压，应该停用降压药物。如果患者没有COVID-19感染，就没有必要停服ACEI或ARB。必须指出的是，关于ACEI/ARB使用会增加ACE2表达，从而增加冠状病毒感染几率的传言，目前缺乏动物和临床研究数据，不值得相信。