薛轩，李春波，龚红霞，李春波，李婷婷，牛世伟

（甘肃中医药大学，甘肃 兰州）

0 引言

骨髓间充质干细胞(BMSCs)是成体干细胞，具有自我更新和多向分化潜能的特点，目前在医学研究中具有广泛的应用前景[1-3]；近年越来越多的研究发现，BMSCs具有调节免疫、造血和炎症反应等作用[4-7]。当BMSCs处于特定的体内微环境作用时，可以自主向损伤部位迁移、黏附、定植[8]。作者通过查阅相关文献，就关于BMSCs的归巢对各脏器器官组织的影响概述如下。

1 在心肌组织中

薛静[9]通过超声微泡介导G-CSF联合MSCs移植治疗大鼠心肌梗死的实验研究，发现外源性MSCs移植后，可以通过旁分泌效应产生血管生成因子和各种归巢相关因子，从而有效促进MSCs的黏附、归巢，来通过改变血管新生及抑制凋亡等机制，起到改善心功能的作用。贺继刚[10]发现小鼠骨髓间充质干细胞中SCA-1+/CD45+/CD31+亚群的归巢能力优于其他亚群。动物活体成像提示在不同时间段注射干细胞后，SCA-1+/CD45+/CD31+亚群平均荧光强度和归巢的趋势优于其他亚群，这表明当心肌受损时，SCA-1+/CD45-/CD31-群体归巢的趋势更明显。何晓青等[11]观察发现当机体处于心机梗死后，观察内源骨髓间充质干细的迁移、归巢以及分化情况，发现发绿色荧光的骨髓间充质干细胞在对照组和心肌梗死组中均出现，且心肌梗死组的数量较多，并且有研究发现细胞核呈棕黄色的BrdU标记的阳性细胞在心肌梗死后1天，3天，1周，2周，3周，4周均有出现，尤其是在心肌梗死后1周，较其他5个时间节点，阳性细胞分布最多且最集中。这说明心肌梗死后1周是骨髓间充质干细胞归巢的最佳时间，如果在这个时间点给予干细胞移植，会对促进心肌修复具有一定意义[12]。

2 在肺组织中

郭帅[13]通过观察大鼠SW-RDS模型中患肺的归巢情况，发现干细胞不但能归巢于该模型的患肺中，且CXCR4的BMSCs在该模型中高表达。还有研究发现骨髓间充质干细胞的归巢作用可以减轻染矽尘大鼠肺部炎症及肺纤维化[14-15]。 黄明[16]通过对比在染矽尘大鼠体内，经静脉组和经气管组两种大鼠不同途径移植骨髓间充质干细胞的归巢效率，并对同一时间点的经静脉组中各组织荧光强度与经气管组比较，发现除了在第1周脑组织荧光强度经静脉组较经气管组高，差异有显著性意义(P＜0.05)外，其余差异均无显著性意义(P＜0.05)。

3 在肾组织中

邢艺苑[17]发现在肾组织归巢中，高表达CXCR4的BMSC比高表达SDF-1归巢的量更多，并且无论是治疗效果、功能的改善还是组织的修复均明显优于低表达CXCR4的BMSCs，这说明SDF-1/CXCR4轴对于促进BMSCs向阿霉素肾病大鼠损伤肾组织的归巢、定植并提高疗效方面具有积极的作用。武天慧[18]研究发现当miR-150的表达被抑制时，间充质干细胞CXCR4表达水平就会随之升高，同时发现SDF-1在糖尿病肾病组织中高表达，这使得机体通过调控相关因子改善肾脏组织，来促使骨髓间充质干细胞向受损的肾脏趋化归巢，从而糖尿病肾病组织中SDF-1与CXCR4表达降低。这表明miR-150调控SDF-1和CXCR4信号通路对于DN间充质干细胞肾脏趋化归巢，会是一个非常有前景的靶标。

4 在肝组织中的归巢作用

越来越多的研究证实肝纤维化或肝硬化所致的肝损伤，干细胞对于其改善具有积极作用[19-20]。当BMSCs在合适的生物活性因子诱导下，可以分别向包括肝细胞在内的全部3个胚层的细胞分化，促进细胞再生和组织修复[21-22]。研究证实，当BMSCs被植入体内能后，能够发挥肝细胞保护作用、抑制肝纤维化进程、促进肝再生、改善受损肝脏的功能[23-24]。此外，BMSCs所介导的肝脏修复机制还在于其强大的旁分泌作用。BMSCs可以通过分泌血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、单核细胞趋化蛋白1等，来起到促进微血管重建和肝细胞增殖[25]。Ji等[26]发现对于在细胞外基质中预分化的BMSCs进行细胞移植治疗肝纤维化小鼠模型，均发现肝功能明显改善，生存率显著提高。结果证实，BMSCs通过尾静脉注射的方式移植入老鼠体内后，对大鼠慢性肝纤维化程度具有改善作用，并提高大鼠生存率。

5 在结肠组织中的归巢作用

颉滢[27]通过观察免疫荧光染色证明发现，BMSCs能够归巢至肠炎部位，这表明BMSCs可提高其对小鼠肠炎的治疗效率。有研究通过[28]测定疾病活动指数评分，人性别确定区Y蛋白，自杀相关因子，G-蛋白偶联受体5等发现心脏注射BMSCs的疗效胜于鼠尾静脉注射，BMSCs治疗UC的作用，主要是通过减少肠道细胞凋亡、促进肠道干细胞再生。张夏梦等[29]研究发现BMSCs可以向结肠血管内皮细胞分化，来促进血管的生成，并可以抑制肠道的炎症，使得有UC大鼠结肠黏膜得以修复。张夏梦等[30]研究表明同种异体的BMSCs可以向UC大鼠结肠组织结肠黏膜上皮细胞分化，来起到抑制NF-kB表达，促进IL-4表达的作用，这对于结肠黏膜的修复具有促进作用。徐艳华等[31]研究发现部分BMSCs可以分化为结肠上皮细胞，参与损伤的修复。李荣富等[32]通过观察免疫组化检测中SRY蛋白的表达，发现BMSCs移植后的结肠组织在移植后的第3、7、14、21天，SRY蛋白阳性细胞均可以被检测到，说明在炎症因素的作用下，移植细胞不但可以迁移至受损的肠道，而且可以定植在受损的肠道中。熊轩轩等[33]通过对比低中高剂量的BMSCs尾静脉注射于UC大鼠，发现中剂量的BMSCs组中，Treg细胞表达上调，Th17细胞表达下调，较低、高剂量的BMSCs组，这提示BMSCs可能通过对Treg，Th17的影响，来起到对UC大鼠的治疗作用。

6 在成骨关节组织中的归巢作用

王鑫[34]探讨骨髓间充质干细胞(BMSC)迁移归巢在骨折愈合中的作用，发现骨折后大量REP-BMSC迁移至骨折处聚集，且OPN与OCN高表达。14d后病理组织切片染色结果显示，CON组与AMD3100组以软骨成分为主，而MSC组多已开始形成骨性骨痂；42d后CON组与AMD3100组处于骨痂塑形期，皮质骨质量差，MSC组骨痂已基本塑形完成。生物力学检测结果显示，MSC组最大负荷、最大桡度、弹性桡度及刚度显著高于另两组，且接近正常骨组织。说明BMSC归巢能促进骨折愈合，基质细胞衍生因子SDF-1/CXCR4通路在其中发挥重要作用。杨毅[35]通过正向干预和反向干预两个方面来证明，在骨形态发生蛋白2介导骨髓间充质干细胞迁移中，SDF-1/CXCR4信号通路发挥重要作用，骨形态发生蛋白2可以促进细胞归巢和成骨作用，可以单独或联合干细胞来起到促进骨组织修复的功能。王彦超[36]通过实验观察发现，在退变的椎间盘部位，BMSCs出现了聚集的现象，这个现象再次证明，BMSCs在椎间盘退变模型中具有迁移和归巢的作用。通过体外实验检测不同浓度SDF-1、骨形态发生蛋白2和二者共同作用下骨髓间充质干细胞的迁移情况，并观察加入CXCR4阻断剂AMD3100后骨髓间充质干细胞迁移数，来探讨SDF-1/CXCR-4信号通路在骨形态发生蛋白2诱导骨髓间充质干细胞归巢效应中的关键作用[37-41]。结果显示当二者共同作用时细胞迁移数显著增多，并且达到一定浓度后，会出现归巢效应，说明两者在诱导骨髓细胞迁移中具有相互促进作用[42]。袁钰祺[43]研究发现超声空化效应可以增加慢病毒介导hCOX-2 shRNA、hAggrecanse-1shRNA、hIGF-1基因转染人骨髓间充质干细胞在兔关节炎模型进入靶器官的比例。

7 在脑组织中

钱健[44]研究发现在超声联合微泡增效骨髓间充质干细胞归巢治疗缺血性脑卒实验中，超声+微泡+骨髓间充质干细胞组积分吸光度明显高于其它组别，发现超声+微泡+骨髓间充质干细胞组中归巢细胞数量明显增多。超声联合微泡对于骨髓间充质干细胞的脑内靶向归巢具有促进作用，并且可以减少脑水肿和脑梗死体积，改善神经功能评分，促进骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑卒中的效果。刘斌[45]观察骨髓间充质干细胞在脑缺血再灌注大鼠体内的归巢情况，发现骨髓间充质干细胞归巢可至脑梗塞坏死区及周围半暗带区，对因大鼠脑缺血后导致的神经功能缺损恢复，并在一定程度上减少脑梗塞面积。

8 讨论

从上文我们得出，BMSCs的归巢对心、肺、肝、肾以及骨关节和脑的损伤都可以达到治疗作用，除此之外，BMSCs的归巢还对男科和妇科疾病有影响作用，如胡红梅[46]通过对ERS1(在薄型子宫内膜致病过程中一个非常关键的因子)表达的研究发现，BMSCs归巢增加与ERS1的表达具有一定的联系。而且还可以刺激SDF-1，CXCR4的表达增高。ESR1表达后会引起细胞周期G1/S过渡，进而导致细胞周期G1/S发生相关的生物学转变，直接上调cyclin D1等细胞周期相关蛋白。韩广玮[47]研究发现由于超声复合微泡具有促进BMSCs向前列腺归巢的作用，因此能够起到减轻前列腺炎症反应。此外，还有很多研究发现，BMSCs可以归巢至肿瘤微环境(TME)，这种归巢后对癌细胞产生的作用是两方面的[48-50]： 一方面可以作为一种新兴的细胞载体，加快归巢至TME并可以具有多向分化潜能，如Lang等[51]等用BMSCs装载分泌miR-124a的外泌体治疗恶性神经胶质瘤取得良好的治疗效果；另一方面BMSCs也可以通过促进癌细胞发展，来找到其可能存在的促癌机制，来寻找到一种有效的抗癌靶点，来抑制BMSCs的归巢作用，如Camorani等[52]在治疗乳腺癌时，通过拮抗血小板源性生长因子受体β(PDGER-β)来起到抑制BMSCs归巢至TME，起到治疗作用。

“归巢”对损伤部位来说是一个捕获BMSCs的主动过程，局部内皮细胞表达足够数量黏附分子和强趋化因子等对BMSCs定向迁移、定居是非常重要的[53]。目前关于BMSCs归巢的实验研究和临床研究取得较大的进展，但也存在一些亟待解决的问题，最大的问题在于骨髓干细胞动员归巢于损伤部位的百分率较低，而这个问题也是制约骨髓干细胞移植应用的瓶颈，也是当前BMSCs研究领域的焦点。因此对于如何解决BMSCs动员归巢的问题，以及寻找提高动员归巢率的药物，任然尤为重要。