田永超

天津中医药大学第一附属医院(天津300381)

脓毒症是由严重感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS),也是引发多器官功能障碍综合征(MODS)及ICU患者死亡的主要原因之一[1]。全球范围内，每年约有 1800万人罹患脓毒症，较高的发病率和病死率导致家庭和社会面临沉重的经济负担。肠道是机体除体表外隔绝外界的主要屏障，肠屏障由机械、生物、化学、免疫4个屏障结构构成；肠道又是人体最大的细菌储源库，在各种刺激作用下肠道免疫功能受抑制,肠黏膜完整性被破坏，导致肠屏障功能受损,促使肠道细菌移位,引起宿主过度炎症反应，诱发/加重SIRS,而SIRS再次损伤肠道,两者互为因果，互相促进，最终形成脓毒症休克/MODS[2]。肠道既是损伤的“靶”器官，其又对炎性介质起到扩增器的作用，因此又是损伤的“激发”器官，常常被认为是危重病应激的“中心器官”及MODS“启动器官”[3]，肠屏障功能已成为评价危重病预后的关键指标之一，如何在治疗严重脓毒症时尽早改善肠缺血，恢复受损的肠黏膜屏障功能，是目前严重脓毒症治疗的关键之一。

目前方式主要是通过各种手段保护肠黏膜屏障的完整性、调整肠道微生态失衡、调节机体免疫力等达到降低肠道细菌移位从而防治肠屏障功能障碍。

1 谷氨酰胺(Gln)

Gln是机体必需条件氨基酸,参与蛋白质和核酸的合成,其在各种病理生理过程中均发挥重要作用，如促进生长发育、保持细胞完整性、抗感染以及调节免疫等[4]。为了有效维护患者小肠黏膜结构的完整性，预防小肠黏膜通透性的增加，从而在一定程度上修复肠黏膜病理性损伤，可给予接受静脉营养的患者Gln治疗[5]。另有学者发现Gln可抑制细胞因子分泌，并通过提高肠黏膜免疫系统T淋巴细胞及免疫抑制性细胞的比例，减轻肠道炎症反应，改善肠损伤程度，从而有效保护肠屏障功能[6]。在脓毒症等动物模型的研究中发现，Gln的添加可明显降低模型MODS的发生，进而降低模型死亡率,并认为其可能机制与Gln增加热休克蛋白表达,减低细胞凋亡，改善肠屏障功能障碍，从而发挥组织保护作用有关；Gln还可通过迅速诱导ERK通道依赖的MKP-1蛋白,灭活P38和JNK,保护致死性内毒素血症时肠屏障功能[7-8]。动物实验证实，给予脓毒症大鼠补充Gln可降低其TLR4，MYD88，TRAF6 mRNA水平，并通过提升大鼠肠组织Gln浓度来降低肠黏膜通透性，提高肠黏膜免疫功能，保持肠黏膜结构完整性，从而减少肠道细菌移位，减轻脓毒症大鼠肠黏膜损伤，达到防治肠屏障功能障碍的作用[9-10]。

2 N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)

NAC为硫醇类化合物,是L-半胱氨酸与还原型谷胱苷肽的前体，可以抗氧自由基、稳定细胞膜。NAC能改善因感染、肠缺血/再灌注损伤、烧伤、炎性肠病等原因所致的肠黏膜萎缩、肠通透性增高、肠上皮受损、肠免疫功能紊乱、肠道微生态失衡等病理生理的改变，对危重病肠屏障功能起到良好的保护作用。孙莹杰等[11]发现NAC可明显降低体外循环期间大鼠血浆D-乳酸含量、DAO活性，降低肠上皮通透性，并显著减轻肠黏膜的病理性损伤，维护肠屏障的完整性，从而减少肠源性脓毒症的形成。当器官缺血/再灌注时会产生大量的氧自由基，使器官组织的细胞膜脂质过氧化，激活组织细胞凋亡坏死造成损伤，而胃肠黏膜则是缺血/再灌注时损伤严重的器官之一[12]。周晓燕等[13]发现NAC显著降低大鼠缺血/再灌注损伤导致的胃黏膜损伤指数，通过抑制胃黏膜细胞凋亡，提高p-ERK蛋白表达，p-JNK、NF-κB蛋白表达受抑，胃黏膜组织中TNF-α及Caspase-3的mRNA表达减少，从而维护胃肠屏障功能，对大鼠缺血/再灌注损伤起到保护作用。张小龙等[14]报道，NAC通过抑制诱导型一氧化氮(NO)合酶mRNA的表达,进而抑制NO等炎性介质生成,通过抑制ICAM-1及过氧亚硝基阴离子介导的炎症反应,减少中性粒细胞浸润,降低MPO活性水平,进而减轻肠屏障损伤；另外，NAC通过抑制IκB激酶而降低TNF诱导的NF-κB的活性,使炎性介质生成减少,MMP-9表达水平降低,从而使肠道黏膜的损伤明显减轻,改善病态大鼠肠屏障功能，减少内毒素入血，有效防治脓毒症及MODS的发生和发展。烧伤后急性胃肠黏膜缺血/再灌注损伤以及由此导致的胃肠屏障功能障碍也是诱发烧伤后SIRS、MODS的关键环节,亦是降低烧伤休克复苏成功率,诱发肠源性脓毒症的关键危险因素。NAC通过降低大鼠体内MDA及MPO含量，增加GSH水平,加速肠黏膜屏障功能修复,抑制肠道细菌移位,从而保护烧伤大鼠胃肠黏膜屏障功能[15]。

3 乌司他丁(Ulinastatin，UTI)

UTI来源于人尿的酸性糖蛋白,是广谱蛋白酶抑制剂，具有稳定溶酶体和细胞膜及调控炎性介质和氧自由基释放作用，被证实有良好的脏器功能保护及免疫调节作用。胃肠缺血/再灌注损伤时肠屏障损伤以肠黏膜形态学破坏、通透性改变为主要表现,导致肠道细菌、内毒素移位，而此病理过程的发生均有细胞凋亡及凋亡相关基因失衡参与。刘晓毅等[16]研究显示，UTI在治疗大鼠缺血/再灌注损伤的过程中，通过上调Bcl-2基因和下调Bax基因表达,来抑制肠黏膜细胞凋亡，降低肠黏膜通透性，从而显著保护肠黏膜上皮屏障功能。王立峰等[17]证实UTI通过抑制TNF-α、IL-6等炎性介质释放，使Bax与Caspase-3凋亡蛋白表达受抑，肠黏膜上皮细胞凋亡减轻，从而减少肠道细菌移位，使脓毒症导致的肠屏障损伤得到有效保护。黄巍[18]给予严重脓毒症病人UTI治疗后，有效提高了肠黏膜对Gln利用率，加快了肠黏膜细胞生长速度及修复水平，维护了肠黏膜完整结构和正常功能，并使胃肠道中内毒素水平下降，有效改善了胃肠屏障功能。孙勇等[19]也发现Gln及UTI联合使用具有明显的协同作用，除可以有效的保护肠黏膜，维护肠黏膜的完整性外，还能显著的下调炎性介质，降低黏膜通透性，从而有效治疗由严重烧伤引起的肠黏膜损害及SIRS。

4 益生菌

脓毒症时，受内源性和外源性双重因素的影响，出现肠道菌群失调，肠道微生态受到破坏，从而导致胃肠功能障碍。而益生菌可定植于肠道内，调节肠道微生态，首先通过促进肠非免疫屏障功能，达到干扰致病菌对肠道的入侵、粘附作用；另外起到增强未暴露于致病菌的肠上皮细胞的屏障功能的作用[20-21]。益生菌还可通过使肠黏膜固有层中免疫球蛋白A(Immunoglobulin A，IgA)分泌细胞的增加，促进肠黏膜分泌型IgA分泌，阻止致病菌在肠道定殖，并通过调控促炎和抗炎因子平衡，减轻肠道炎症反应，增强肠免疫屏障功能；另外，乳酸杆菌通过产生β-葡聚糖,使肠黏膜上皮细胞表面的黏液黏稠度增加,从而增强肠黏膜对各种损伤的耐受性[22-24]。秦环龙等[25]研究证实，益生菌通过提高急性重症胰腺炎病人肠上皮跨膜结合蛋白表达，保持肠上皮紧密连接，调节肠道菌群失调，促肠道微生态稳定，减少肠道细菌移位，达到保护肠屏障功能的作用。相关动物实验亦证实，益生菌可稳定肠黏膜屏障结构和功能，减少肠道细菌移位，其机制是通过减少脓毒症小鼠肠上皮细胞间紧密连接蛋白而实现[26]。李素彦等[27]发现早期给予脓毒症患者益生菌治疗，可明显增加肠道内有益菌数量，改善肠道微生态，并降低脓毒症患者病死率，考虑与调节肠道菌群，减少肠道细菌移位，恢复肠道微生态稳定有关。可见，益生菌可通过改善肠道通透性及免疫屏障功能、恢复肠道微生态稳定、调控促炎和抗炎因子平衡等对肠黏膜屏障起到有效保护作用。

5 牛磺酸(Taurine，TAU)

TAU具有抗氧化、及时清除过多氧自由基的作用，从而稳定细胞膜、线粒体结构及功能，抑制炎症介质生成，使细胞得到保护。另外，TAU可使脾脏生长发育加快，淋巴细胞增殖加速，进而调节机体免疫力。有实验证明，TAU既能抑制促炎细胞因子释放，还能明显抑制NF-κB的活性和肠道内毒素的扩散和转移，从而发挥其细胞保护及机体免受内毒素伤害的功能[28-30]。连淑君等[31]给予内毒素血症幼鼠TAU治疗可有效减轻幼鼠肠道黏膜损伤，保护肠黏膜屏障功能，其可能机制是TAU通过抑制NF-κB的活化，降低炎性因子TNF-α、IL-6水平得以实现。

6 依达拉奉(Edaravone，EDA)

EDA作为一种自由基清除剂,具有清除自由基和抑制脂质过氧化的作用，同时可产生抗凋亡、抗坏死和抗细胞因子作用，在临床中得到广泛应用。SIRS诱发肠屏障衰竭的病理过程有肠道中性粒细胞脂质过氧化参与，而EDA可减少肠道中性粒细胞脂质过氧化，从而抑制肠道细菌移位，防治肠屏障衰竭[32]。Tomatsuri等[33]证实EDA能清除氧自由基，降低肠黏膜髓过氧化物酶活性，抑制肠黏膜脂质过氧，保护缺血/再灌注损伤小肠多发性溃疡及出血发生，进而防治肠屏障衰竭。Mori等[34]实验发现出血性休克时细菌移位到肠系膜淋巴结的发生率和细菌移位程度可通过给予EDA显著降低。宋祖军等[35]对失血性休克的研究发现，早期并大量使用EDA可使肠组织细胞ICAM-1生成减少,肠组织中PMN活化受抑,从而减轻中性粒细胞介导的肠黏膜破坏、通透性增加,进而对肠黏膜屏障起到有效保护。康义华[36]也发现EDA可有效改善大鼠缺血/再灌注损伤小肠黏膜绒毛的坏死程度，减少绒毛脱落，从而保护小肠黏膜结构完整和生理功能正常，并显著降低大鼠小肠缺血/再灌注损伤后肠道细菌移位。

7 神经降压素(Neurotensin，NT)

NT是一种被新近认定的对肠黏膜功能具有显著调节作用的神经肽类物质，由中枢神经系统和胃肠道合成并分泌，故又称之为“脑-肠肽”，可与P物质、生长抑素、组胺等协同调节肠道消化、小肠运动以及肠道炎症[37]。NT具有调节胃肠道的蠕动、促进肠道上皮的生长等各种生理功能，从而维持肠道的物理屏障功能[38]。同时，NT可使实验组大鼠肠黏膜杯状细胞内黏蛋白2水平增加[39]，促进胃肠黏膜分泌黏液，增强肠道黏膜化学屏障功能。NT作为肠道中的分子调节器，通过提升紧密连接蛋白Claudin-4在肠道绒毛的表达能力，给予肠道黏膜上皮细胞营养，并起到抗氧化、抗凋亡、促有丝分裂等作用[40-41]，促进肠道黏膜上皮生长，加速修复损伤的肠道黏膜，从而有效阻止肠道细菌及内毒素等移位。Assimakopoulos 等[42]亦证实NT可改善肠屏障功能，使肠道和各系统中的细菌、内毒素浓度明显降低，从而治疗实验性阻塞性黄疸。文黎明等[43]亦证实，NT能够加速受损肠黏膜修复,提高小肠黏膜屏障功能,阻止肠道细菌移位,并且NT的作用呈剂量依赖性。

医学界对肠黏膜屏障功能障碍研究及其防治给予了很大关注，并已取得了良好的成就，如帕瑞昔布钠、艾司洛尔、MFG-E8等药物的研究也均证实了对肠黏膜屏障功能具有保护作用，包括近年来兴起的粪便菌群移植也为肠源性脓毒症的防治提供了新思路[44-47]，但针对脓毒症诱发肠损伤的研究依然存在不足，尚未完全明确肠黏膜屏障损伤的作用机制，临床有效治疗方案也并未突显，导致肠源性脓毒症仍处于高发病率和高病死率状态。 因此，如何防治脓毒症诱发的肠黏膜屏障损伤仍然是目前临床治疗脓毒症的重大难题，值得我们进一步去探索与研究。