米尼德日玛，云升

(内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特)

0 引言

肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是男性最常见的泌系统肿瘤，发病与死亡率日益上升[1]，也是全球最难治性且最常见的恶性肿瘤之一。RCC 常因缺乏早期预警信号，导致局部进展或远处转移患者比例增高，大多数患者在初诊时就已发生转移。ARRC患者有着很差的预后，不足10% 的5 年生存率[2]。由于RCC 对化疗和放疗缺乏敏感性，外科手术治疗一直是有效的治疗方案，但一旦出现局部进展或远处转移时，手术治疗只能作为姑息性治疗。最近几年，关于ICI 治疗ARCC 的前期相关研究实验已获得突破性进展。

1 肿瘤与ICI

肿瘤细胞的显著免疫学特征是一些新抗原标志物的出现，而这些抗原标志物在相同类型的正常细胞中是不可见的，T 细胞可将不同部位的肿瘤细胞识别为外源抗原，从而产生大量能够与肿瘤细胞特异性结合并杀死它们的CTL（细胞毒性T 淋巴细胞）[3]。与此同时，正常组织中还存在调节T 细胞的负性共刺激分子，也就是我们所谓的“免疫检查点”，主要以CTL-4、PD-1 及PD-L1 为代表。肿瘤细胞可通过这些免疫检查点来控制T 细胞的活化，从而实现免疫逃逸[4]。CTL-4 表达于活化的CD4 和CD8 T 细胞，CTL-4 与其配体B7 分子结合后产生抑制性信号，抑制T 细胞激活，另外，CTL-4 还能够激活TReg(Regulatory T cell，调节性T 细胞）从而加强其免疫抑制活性[5]。故阻滞CTL-4 的免疫作用即可导致免疫细胞进一步活化增值，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。PD-1(程序性死亡受体1）也称为CD279，是T 细胞表达的重要抑制性受体，因此也是一种关键的免疫检查点之一，通过与其表达在肿瘤细胞上的配体--PD-L1 的结合来向下调节免疫系统对人体细胞的反应及抑制机体抗肿瘤活性，从而使肿瘤细胞发生免疫逃逸[6]。由此可见，ICI 作用于PD-1/PD-L1 及CTL-4 等免疫检查点，从而恢复机体的肿瘤抑制性，增强机体自身抗肿瘤活性来促进肿瘤细胞凋亡。下面的内容分从PD-1 抗体、PD-L1 抗体、CTL-4抗体的代表药物在ARCC 中的应用情况进行描述。

2 ICI 对ARCC 的单药治疗研究

2.1 Nivolumab

一种PD-1 抗体。一项关于Nivolumab 对于既往接受过治疗的ARCC 的I 期临床研究[7]中，其客观缓解率达至29%，中位有效期为12.9 个月，反应持续时间达到45 周，中位总生存期 为22.4周。MOTZER 等人进行了另一项Nivolumab 治疗转移性肾细胞癌(MRCC) 的II 期随机临床试验[8]，该研究纳入168 例转移性肾细胞癌患者后将他们分至三个 不同剂量组（Nivolumab 剂量分别为0.3mg/Kg、2mg/Kg、10mg/Kg，）进行观察，结果示ORR（objective response rate，客观缓解率）依次达至22%、20%、20%（P＞0.05），mPFS（median progression free survival，中位无疾病进展生存期）依 次 为10.8、4.0 及4.2 周（P＞0.05），mOS（median overall survival，中位总生存期）分别为18.2 月、25.2 月及24.7 月。接着MOTZER 等人又进行了另一项关于对比依维莫司及Nivolumab对ARCC 疗效的III 期随机临床研究[9]，该研究共纳入了821 例ARCC 患者，随机分至Nivolumab 及依维莫司治疗组，mOS 分别达至25、19.6 月，ORR 为3.9% 及21.5%，33 个月的随访结果示，Nivolumab 组的中位耐受时间明显高于依维莫司组（23 月vs13.7月），Nivolumab 组有319 例患者产生了药物不良反应（79%），而依维莫司组共349 例患者发生了不良反应（88%）。以上三期临床研究足以证明了Nivolumab 的安全性、疗效性，也因此得到了FDA的批准，使RCC 的治疗从此步入了ICI 治疗时代。

2.2 Atezolizumab

一种PD-L1 抗体。McDermott 等人进行了一项Atezolizumab治疗MRCC 的Ia 期临床研究[10]，该研究纳入了70 例转移性肾细胞癌患者（63 例为透明细胞癌；7 例非透明细胞癌），每3 周静脉给予Atezolizumab，通过分析血浆和组织中atezolizumab 疗效相关的潜在生物标志物来评估疗效。63 例肾透明细胞癌患者可评估总生存期（mOS 为28.9 个月；95% CI，20.0 个月至未达到）和无疾病进展生存期（mPFS 为5.6 个月；95% CI，3.9 至8.2 个月），62例患者可评估客观反应率（ORR 为15%；95% CI，7%至26%），Fuhrman4 级（低分化或未分化）患者和/或肉瘤样组织学患者的ORR 为22%（n=18； 95% CI，6%至48%）。3 级治疗相关的不良事件和免疫相关的不良事件发生率分别为17%和4%，未见4级或5 级不良事件发生。由此看来，Atezolizumab 在MRCC 患者中表现出了可控的安全性和可喜的抗肿瘤活性。

2.3 Ipilimumab

是一种CTL-4 抑制剂，最初被FDA 批准用于不可切除的或转移性黑色素瘤的治疗，后来用于其他肿瘤的联合治疗[11]。YANG JC 等人进行了一项Ipilimumab 对于转移性肾细胞癌的Ⅱ期临床研究[12]，该研究纳入了61 例患者，将他们分为实验组（给予IL-2治疗无效的21 例患者1mg/kg Ipilimumab 静脉注射，再缓慢加量至3mg/kg 达到负荷量）及对照组（直接给予3mg/kg Ipilimumab 静脉注射），结果发现，实验组和对照组的ORR 分别为12.5%和5%。

3 ICI 对ARCC 的 联合治疗研究

3.1 Nivolumab 联合Ipilimumab

Motzer 等人进行了一项III 期临床试验[13]，对比了Nivolumab和Ipilimumab 联合与舒尼替尼单药治疗先前未接受治疗的ARCC的疗效。该试验将1096 例患者按1：1 分配至联合组（共550 例患者，425 为低-中危组）和单药治疗组（546 例患者，422 例为低-中危组患者）。在中位随访低- 中危组患25.2 个月后，得出以下结果：a.联合组18 个月生存率为75%，而单药治疗组为60%。b.联合组中位生存期还未达到，而单药组为26 个月。c.联合组和单药组ORR 分别为42% 和27% (P＜0.001)，CRR( 完全缓解率) 分别为9% 和1%。d.联合组和单药组mPFS 分别为11.6 个月及8.4 个月。e.联合组的治疗相关不良事件发生率为93%，单药组为97%；3-4 级不良事件发生率分别为46%和63%；分别22%和12%的患者由于不良事件导致了停止治疗。以上数据来看，在低-中危组先前未接受治疗的ARCC 中，联合组OS 和ORR 显著高于舒尼替尼单药治疗组，Nivolumab 联合Ipilimumab 一线治疗低-中危组ARCC 可显著提高生存获益。

3.2 Pembrolizumab 联合阿昔替尼

Pembrolizumab，派姆单抗，一种PD-1 抗体，已在多种类型肿瘤中证实了其有效的抗肿瘤活性及可接受的安全性。而阿西替尼（Axitinib），是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点有效，且于2012 年1 月获得FDA 批准用于晚期肾细胞癌[14]。Rini 等人的一项评估派姆单抗和阿昔替尼联合治疗与舒尼替尼单药一线治疗ARCC 疗效的III 期临床研究中[15]，将861 例先前未接受治疗的ARCC 患者1：1 随机分配至派姆单抗联合阿昔替尼组（432 例）和舒尼替尼组(429 例)，在中位随访12.8 个月后，得出以下结论：a.持续存活至12 个月的患者百分比在联合组为89.9%，而单药组为78.3%。b.联合组及单药治疗组mPFS 分别为为15.1 月和11.1 月。c.ORR 方面：联合组为59.3%，单药组为35.7%（P＜0.001）。d.与单药组相比，联合组延长了缓解持续时间（中位时间未达到vs15.2月）。e.联合组显著改善了患者的OS，联合组及单药组1 年生存率分别为89.9%和78.3%。f.治疗相关的3～5 级不良事件发生率，联合组为62.9%，单药组为58.1%，导致治疗停药的比例：联合组为6.3%，单药组为10.1%。综上所述，与舒尼替尼单药治疗组相比，派姆单抗组+阿昔替尼联合组在所有亚组中均观察到了良好的疗效，包括IMDC 风险组和PD-L1 表达亚组。联合组不仅显著改善了先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者的OS、PFS 和ORR，而且具有可控的安全性，因此，派姆单抗+阿昔替尼联合疗法有望成为ARCC 患者的标准治疗方案之一。

3.3 Avelumab 联合阿昔替尼

Avelumab，阿维罗单抗，PD-L1 抗体。Motzer 等人的一项比较阿维罗单抗+阿西替尼与舒尼替尼单药治疗ARCC 疗效的III期临床研究中[14]，将886 名曾未诊治的ARRC 患者1：1 随机分配至阿维罗单抗+阿西替尼组（442 例）和舒尼替尼组（444 例）。两个独立的主要研究终点是PD-1 阳性患者的PFS 和OS，总人群的PFS 是次要关键研究终点。该实验得到以下结果：a.PD-1 阳性患者（560 例，占总人数63.2%）的mPFS：联合组为13.8 个月，单药组为7.2 个月；PD-1 阳性患者的ORR：联合组55.2%，单药组为25.5%。b.总人群的联合组mPFS 为13.8 个月，单药组为8.4 个月。c.联合组及单药组中位随访期间的OS 分别为11.6 和10.7 个月，且分别有37 和44 例患者出现死亡。d.联合组及单药组治疗相关的不良事件发生率分别为99.5% 和99.3%；3 级或以上不良事件发生率分别为71.2%和71.5%。该试验表明，阿维罗单抗联合阿昔替尼一线治疗ARRC，显著延长了PFS，获得了比舒尼替尼单药治疗更好的效益。

3.4 Atezolizumab 联合贝伐珠单抗

Atkins 等人进行了一项II 期临床研究[17]，对比了Atezolizumab 联合贝伐珠单抗与 Atezolizumab、舒尼替尼单药一线治疗ARCC，该研究得到了以下结果：a.Atezolizumab 单药治疗组、舒尼替尼单药治疗组、双药联合组的PFS 分别为6.1、8.4 及11.7， ORR 分 别 为25%、29% 及32%；b.PD-L1 阳 性 表 达 者 在Atezolizumab 单药治疗组、舒尼替尼单药治疗组、双药联合组中的PFS 分别为5.5、7.8 及14.7 个月，ORR 分别为28%、27%及46%。由此可见，Atezolizumab 与贝伐珠单抗的联合疗法较单药治疗能够明显提高PFS 及ORR，尤其对PD-L1 阳性表达的ARCC 患者疗效更为明显。

4 小结

几十年来，肾细胞癌的治疗方案不断的在更新，不断的发展，直到如今的新型免疫检查点抑制剂治疗，到目前为止，免疫抑检查点抑制剂治疗的相关临床研究已得到了令人鼓舞的结果，自2015年FDA 批准Nivolumab 用于肾细胞的治疗，使肾细胞治疗进入了ICS 时代，更为其他新型的ICS 的研发奠定了厚实的基础，多种ICS 药物陆续证实了其有效性。总之，ICI 对肾细胞癌的疗效不可否认，我们坚信，在不久的将来，ICI 治疗会造福于更多的RCC患者。