马骏驰，王克华

（1.山东中医药大学中医学院，山东 济南；2.山东中医药大学附属医院生殖与遗传中心，山东 济南）

1 病历资料

患者，女，25 岁，2014 年结婚，同居，性生活正常，婚后未避孕未孕至今，2016 年行自然周期排卵监测+指导同房4 个周期未孕。2016 年12 月行子宫输卵管造影示：宫腔显影，常大，左侧输卵管迂曲，弥散欠佳，右侧输卵管迂曲，弥散局限。2017 年2 月22 日于本中心行长效长方案IVF，取卵28 枚，2PN16 枚，D3 胚胎10 枚，行全胚冻存。

2 治疗方法及效果

2017 年4 月自然周期移植2 枚D3 胚胎，未孕。2017 年7 月替代周期移植2 枚D3 胚胎，未孕。后行宫腔镜探查术，术后诊断：多发性子宫内膜息肉。2017 年10 月行降调节+替代周期移植2 枚D3 胚胎，未孕。2018 年3 月查CA125：223.4ng/mL，后于2018 年4 月复查CA125：171.2ng/mL，查女性肿瘤系列，余未见异常，行PPD 实验示阴性；生殖抗体：ACA-IgG：1.272（阳性），予贝依3.75mg，28 天后复查CA125：64.7ng/mL，继予贝依3.75mg，28天后复查CA125：124.4ng/mL，继予贝依3.75mg，14 天后再次查CA125 示：258.3ng/mL，遂行B 超，B 超未见明显异常。后两次检测CA125 明显升高。患者于消化科及肿瘤科会诊，均排除相关疾病。患者于2018 年8 月行腹腔镜下盆腔粘连分解+双侧输卵管伞端造口+宫腔镜检查+子宫输卵管通液术，宫腔镜下见宫颈管形态大致正常，宫腔形态可，子宫内膜薄，色红，充血明显，并见部分渗血，双侧输卵管开口均不可见，置腹腔镜见：子宫正常大小，表面布满水泡状粘连带，双侧输卵管与双侧卵巢均膜性粘连，并粘连固定于阔韧带后叶，分离粘连后见双侧输卵管略增粗，僵硬，伞端闭锁，为盲端，双侧卵巢外观无异常，直肠表面布满水草样粘连带。术后诊断：1.盆腔粘连，2.慢性盆腔炎，3.双侧输卵管闭锁，4.子宫内膜炎。术后4 个月复查CA125：12.9ng/mL，ANAb：77.35U/mL（阳性），ANA 谱示：抗组蛋白抗体1+，抗双链DNA 抗体1+，补体C3、C4：阴性；风湿四项：阴性；狼疮抗凝物：LA1/LA2：1.15，予醋酸泼尼松、阿司匹林肠溶片、羟氯喹、低分子依诺肝素钠注射液、中药治疗3 月，复查狼疮抗凝物系列未见异常，ANA 谱示：抗组蛋白抗体2+，抗双链DNA 抗体2+。结合风湿免疫科意见，与患者商议后，于2019-06-30 行自然周期冻融胚胎移植术，术后予黄体酮注射液、地屈孕酮片补充孕激素，强的松、羟氯喹、中药调节免疫，低分子依诺肝素钠注射液增加内膜血供，2019-07-22B 超示：早孕（符合5W），2019-08-19 复查D-二聚体未见异常，B 超提示：宫内早孕（符合9W3d），停黄体酮注射液、强的松、阿司匹林肠溶片，低分子肝素钠改为每三天一次（6000iu），2019-09-02B 超示：胎心163 次/分，律整，颈项透明层厚约0.14 厘米，提示：早孕（符合11W2d），停低分子依诺肝素钠注射液，后于当地行NIPT 示：胎儿21-三体、18-三体、13-三体均为低风险，2019-10-30 复查凝血、狼疮抗凝物、ANA 谱均未见异常，D-二聚体0.71mg/L。

3 讨论

3.1 反复种植失败病因

3.1.1 免疫因素

（1）抗心磷脂抗体（ACA）：ACA 主要损害胚胎种植时初始血管化，初始血管化是种植成功的前提，这可能是ACA 阳性导致种植失败的原因[1]。（2）抗核抗体（ANA）：主要分为抗DNA 抗体、抗组蛋白抗体、抗非组蛋白抗体、抗核仁抗体4 类。抗dsDNA 抗体具有细胞毒性，可以诱导细胞凋亡[2]，细胞凋亡一旦超出正常范围，就会发生胚胎发育停滞，或者进一步导致胚胎失去活性[3]。（3）狼疮抗凝物系列（LA）：LA 已经被证实是复发性流产的致病因素之一[4]，也是导致反复种植失败的一个危险因素。

3.1.2 炎症反应

（1）慢性盆腔炎：患者的CA125 水平的增高与炎症状态相关。有研究表明，盆腔炎患者的CA125 与炎症细胞因子呈正相关[5]。（2）子宫内膜炎：可降低子宫内膜容受性，从而导致反复种植失败。

3.1.3 血栓前状态

血栓前状态分为遗传性血栓前状态和获得性血栓前状态，2017 年11 月ESHRE 反复妊娠失败的临床指南中指出：反复妊娠失败患者应行易栓症的筛查，不建议常规进行遗传性血栓前状态相关因素检测，除非患者有家族史，建议常规行获得性血栓前状态检测，尤其是抗磷脂相关抗体的检测[6]，获得性血栓前状态指标LA 和ACA 与妊娠丢失和反复种植失败有关，它们主要损害胚胎种植时初始血管化，这是妊娠成功的前提[1]。

3.2 反复种植失败药物治疗

3.2.1 免疫抑制剂治疗

（1）肾上腺皮质激素：对于抗核抗体阳性的复发性流产患者建议采用肾上腺皮质激素治疗[7]，肾上腺皮质激素可改善RIF 患者Th1/Th2 细胞因子平衡，提高临床妊娠率。（2）羟氯喹：具有抗血栓、抗炎和免疫调节作用。

3.2.2 抗凝药物治疗

（1）阿司匹林：减少或预防微小血栓形成；有助于胎盘形成。（2）低分子肝素：有助于滋养细胞侵袭，减少滋养细胞凋亡；改善子宫内膜容受性，提高胚胎植入率[3]。

3.2.3 中药复方制剂

由黄芪、大枣、阿胶、淫羊藿、苦参、当归等组成。大枣补气养血、健脾安神，大枣多糖可以提高补体活性，促进淋巴细胞增殖，抑制促炎性细胞因子[8]。黄芪益气固表，补气升阳，黄芪多糖作为黄芪的活性成分，可以在炎症时降低炎症因子的产生，也可以在免疫低下时提高免疫力[9]。苦参清热燥湿，苦参碱通过下调炎性细胞因子产生抗炎作用[10]。阿胶滋阴补血，可以减少凝血酶原时间，降低血管通透性[11]。当归活血补血，淫羊藿补肾壮阳。

3.3 妊娠后免疫状态变化

妊娠期，胎盘细胞可通过分泌大量雌激素、人绒毛膜促性腺激素、前列腺素等，使母体免疫向Th2 型转化，参与调节母胎免疫耐受[12]。同时女性性激素可调节蜕膜免疫细胞，有助于母胎免疫耐受的形成。在正常妊娠过程中HCG 可促进表达IL-10 的Breg 细胞的增殖，从而调控不利于成功妊娠的免疫反应[13]。

总之，反复种植失败患者病因较多，需要多学科诊疗，因此学习、熟练掌握反复种植失败相关知识、拓宽临床思维，选择恰当的治疗方式，对于提高胚胎种植率、提高活产率有很大的帮助。