史大臻，陈小玲，司函瑞，付书正，余慧，李乐，杜秀娟，李丰，刘金平，李平亚★

（1.吉林大学药学院，吉林 长春；2.吉林圣亚医药科技有限公司，吉林 敦化）

0 引言

心肌缺血（Myocardial Ischemia）是由心脏血液灌注量减少，导致心脏供氧量降低，心肌能量代谢紊乱，无法支持心脏正常运作的一种病理状态[1]。心肌会由于直接或间接供血不足而导致其功能损伤，表现轻者出现冠心病，血压下降的现象，严重者将出现心肌梗死甚至导致患者死亡。同时受损的心肌组织会被纤维瘢痕组织取代，使心脏无法正常收缩而导致慢性心衰[2]。近年来，我国缺血性心脏病及其并发症发病率呈上升趋势，严重危害国人健康的同时又消耗了巨大的社会医疗资源[3]。本文对抗心肌缺血药物作用机制、关键活性因子及其信号通路进行了总结，为抗心肌缺血药物的研发及其作用机制的阐明提供了理论依据。

1 降低心肌细胞凋亡率

细胞凋亡（Apoptosis）是一种由相关凋亡基因介导的细胞程序性死亡的过程，用来清除衰老及功能下降的细胞， 是一个受多基因严格控制的过程，对于多细胞生物的发育和稳态调控发挥着至关重要的作用。当心肌缺血缺氧时，心肌细胞凋亡速度加快，心肌细胞凋亡的程度与心肌缺血缺氧时间的长短有关[4]。通过控制心肌细胞的凋亡率是保护受损心肌的重要策略之一。

1.1 影响凋亡蛋白表达

Bcl-2 家族蛋白在细胞凋亡的过程中起着重要的作用。Bcl-2家族的两种促凋亡蛋白Bax 和Bak 可使线粒体外膜通透化，令维持细胞生存的核酸与蛋白质被降解，诱导细胞凋亡发生[5]。Xiao-Ping Wang，等[6]研究表明，对注射异丙肾上腺素（IOS）的急性心肌缺血小鼠模型，中药丹参-红花配伍使用（DHHP）可促进Bcl-2（B 细胞淋巴瘤-2）表达，降低心肌细胞Bax，NF-κBP65蛋白水平。有研究表明[7]，对大鼠离体MI 心脏模型，4-PBA（4-苯基丁酸）可促进Bcl-2 的表达，抑制c-Jun（氨基末端激酶）磷酸化，抑制Bax，Caspase-12 及CHOP 的表达。起到抑制心肌凋亡蛋白生成，恢复心脏功能。

1.2 PI3K/Akt 通路的激活

磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路主导内源性负反馈调节因子，其调节作用与细胞凋亡密切相关。研究表明，PI3K/Akt 信号通路的激活可下调凋亡蛋白表达，保护心脏功能[8-9]。瓜蒌皮水提液（TPAE）可激活PI3K/Akt 信号通路，激活p-Akt 的表达，显著提高心肌细胞活性，缓解由心肌缺血导致的心肌细胞凋亡[10]。

2 调节心肌细胞产能及消耗

当心脏供血不足时，心肌细胞从血液中获取氧气量减少，心肌细胞对葡萄糖利用率下降，糖酵解增强ATP 合成减少，心肌细胞代谢紊乱，心肌细胞受损。因此改善心肌能量代谢可以起到缓解心肌缺血的作用[11]。

2.1 上调葡萄糖有氧氧化

琥珀酸脱氢酶（SDH）存在于线粒体内，是参与三羧酸循环的重要酶之一，在三羧酸循环、呼吸链电子传递过程中具有重要作用，其活性可作为评价三羧酸循环运行程度的指标，也是评价线粒体功能状态的标志酶[12]。Fei Wang，等[13]发现，基于阿魏酸合成的新化合物hmy-paa 可升高大鼠心肌细胞线粒体中SDH 活性，有效升高ATP 水平，减少氧自由基产生，减弱心肌缺血再灌注（MIRI）损伤。翁惠园[14]证实生脉胶囊联合曲美他嗪可刺激心肌细胞葡萄糖氧化，使ATP 生成增加，增强心脏泵血能力，起到心肌保护作用。ATP5C1、ATP5F1 、ATP5G1、ATP5G2、ATP5G3、ATP5H 为ATP 合成酶的相关基因，中药化瘀祛痰方[15]可促进ATP5C1、ATP5F1、ATP5G1、ATP5G2、ATP5G3、ATP5H 基因表达，改善ATP 合成；同时可促进SDH 相关基因表达，减少ROS 生成，改善心肌能量代谢。

2.2 增强糖酵解

AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）通路的激活，可增强心肌缺血时糖酵解途径ATP 的产生，从而起到改善心肌缺血的作用[16]。有研究表明[17-18]养心氏片、生脉注射液可激活慢性缺血性心脏病小鼠AMPK 信号通路增强心肌收缩力，改善心肌缺血状态。李旭，等[19]研究表明，淫羊藿可通过诱导过氧化物酶体增殖活化受体γ 辅助活化因子1α（PGC-1α）的表达，促进过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的表达方式调节AMPK 部分通路，保护心肌细胞。

2.3 减少心肌能量消耗

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）[20]是细胞营养和生长的中心调控因子，在哺乳动物细胞中，mTOR 可通过减少心肌细胞能量消耗，激活细胞自噬来保存能量。Li Chun[21]研究表明，对急性心肌梗死（AMI）小鼠模型，剑叶龙血树的树脂龙血提取物（DBE）可激活PI3K-AKT-mTOR 信号通路，调节下游靶点VEGF， COX2的表达，从而缓解小鼠心肌缺血状态。

3 缓解Ca2+超载

细胞正常形态和功能的保持，很大程度上依赖于细胞内钙离子平衡。在缺血缺氧条件下，会导致心肌细胞中钙离子快速聚集，形成“Ca2+超载”。钙离子超载会促使心肌细胞功能下降，加重缺血缺氧状态[22]。右美托咪定可经FKBP12.6/RyR2 信号通路，抑制L-type 及电压门控钙离子通道，阻止钙离子内流进入心肌细胞，起到保护心肌细胞的作用[23]。

4 减轻炎症反应对心肌的损伤

在心肌缺血、缺氧损伤过程中会引起心肌炎症反应。在心肌缺血过程中，中性粒细胞（PMNs）大量浸润，释放大量细胞炎性因子导致心肌细胞损伤的同时，由于中性粒细胞的聚集，阻塞了心血管系统微循环，即使供血回复后也无复流导致心肌梗死的发生，也有研究表明，炎性因子会促进心室重构，加重心力衰竭[24-26]。

4.1 NF-κB 信号通路

NF-κB 是一类核转录因子，与炎症反应相关基因的调节有关，在心血管疾病的发病中起重要作用。NF-κB 信号通路的激活，会导致炎性因子TNF-α 生成释放增加[27]。对左冠状动脉结扎大鼠模型，替米沙坦[28]能抑制NF-κB、TNF-α 蛋白表达，降低PMNs 浸润作用，减轻心肌细胞水肿，提高心肌细胞活性。对与同样的大鼠模型，芪参益气滴丸[29]可下调TNF-α、白介素-6（IL-6）表达水平，减轻心肌炎症反应。

4.2 JAK2/STAT3 信号通路

JAK2/STAT3 通路也是炎症反应的重要信号通路之一，通过激活该通路可使TNF-α、IL-6 表达水平降低，减轻炎细胞浸润[30]。Jiangjin Li 等[31]研究表明，西洛他唑通过激活JAK2/STAT3 通路，降低了小鼠心肌中IL-1β、TNF-α、IL-6 水平，缓解缺血再灌注后心肌细胞炎症反应。

5 缓解氧化应激状态

在缺血再灌注过程中，线粒体功能下降，心肌代谢功能下降，氧自由基（ROS）生成释放增加，心肌细胞发生氧化应激反应，心肌细胞中毒性物质生成增加，对细胞产应毒性作用，导致心肌细胞坏死[32]。

5.1 抑制氧自由基生成

c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信号通路是介导心肌氧化应激的通路之一，该通路的过度激活导致氧自由基生成增加，损伤心肌细胞。王蓉华[33]研究表明，曲美他嗪可抑制治左冠状动脉结扎模型大鼠JNK 信号通路过度激活，减轻大鼠心肌细胞氧化应激状态，保护心肌组织。

5.2 增强氧自由基的清除

作为人体内源性抗氧化应答机制信号通路之一，Nrf2-ARE通路在缓解氧化应激过程中发挥着重要作用。一方面，ROS 增多可刺激kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）-核因子E2 相关因子2（Nrf2）的复合体解离，增加游离的Nrf2，Nrf2 由细胞质进入细胞核，上调下游抗氧化蛋白和二相解毒酶基因的表达，降低氧化应激。另一方面，ROS 生成增加同时会刺激Nrf2 的mRNA转录，上调Nrf2 蛋白合成。Nrf2-ARE 通路调节细胞抗氧化应激主要通过激活抗氧化反应元件（ARE）[34,35]。黄新宇[36]研究表明，白藜芦醇通过激活Nrf2-ARE 信号通路，提高了氧自由基清除剂，超氧化歧化酶（SOD）的表达。

6 增强心肌收缩力，改善血流动力学

血流动力学是研究血液在心血管系统中流动的力学，主要研究血流量、血流阻力、血压以及它们之间的相互关系。在临床上，某些症状的发生常迟于病理生理变化，这时仅凭借症状用药不能第一时间改善患者生理病理状态，而血流动力学可以直观地反应患者的生理病理状态，为临床用药提供指导。其各项指标：动脉舒张压（DBP）、动脉收缩压（SBP）、心率（HR）、平均动脉压（MAP）等可反应心脏收缩情况，作为判断心肌缺血的标志[37]。研究表明[38]低剂量福辛普利与厄贝沙坦联合使用迅速有效地降低了大鼠MIRI 模型心肌梗死面积，在保持HR 不变的前提下，下调了DBP、SBP、MAP，增强大鼠心肌收缩力，改善大鼠血流动力学。

7 促进心肌血管新生

血管新生是指由功能下降或坏死的血管中发芽衍生成新血管的生理过程，包括血管内皮细胞的增殖、迁移、芽生，血管的分裂、分支，并形成新的毛细血管网等过程。心肌血管新生有助于受损心肌功能的恢复，对MIRI 造成的心肌功能损伤发挥着关键作用。内皮生长因子（VEGF）作为调节血管生成的因子，可刺激内皮细胞（EC）进行有丝分裂并分泌血管形成所需物质，促心肌血管再生[39]。对于大鼠AMI 模型，中药芪蛭三七汤可降低大鼠心肌梗死面积，研究发现其抗心肌缺血作用可能与上调VEFG 表达有关[40]。

8 抑制血小板凝集，血栓形成

血小板的聚集会造成血液粘稠，血液流动阻力增大，使冠状动脉血流量减少，加重心肌缺血。若血小板过度凝集，则会形成血栓，堵塞心肌毛细血管，使心肌血液循环受阻，心肌产生的代谢废物，毒性物质，无法及时随血液循环排出体外，进一步损伤心肌细胞[41]。Masaki Goto，等[42]研究表明，Xa 受体阻滞剂利伐沙班通过阻滞PARs 信号通路，可抑制小鼠MIRI 模型心肌细胞纤维化，抑制血栓形成，抗心肌凝血。

9 促进NO 生成

NO 是人体内主要的扩血管因子之一，上调体内NO 含量可扩张心血管，增加心肌血流量，保护受损心肌。研究发现对大鼠AMI模型，瓜蒌皮水提液可显著提高其中NO 含量[10]。有报道称，大蒜素可调节AMI 兔模型的缩血管因子内皮素（ET）和NO 平衡关系，改善血管内皮功能，恢复缺血心肌血流量，保护受损心肌[43]。

10 小结与展望

近年来，我国死于心血管疾病的人数逐渐升高，其中缺血性心血管疾病已日益成为威胁人类健康的严重疾病之一，由心肌缺血引起的并发症，如：冠心病，心肌梗死，心力衰竭等常会给患者心脏功能带来不可逆性的严重损伤。本文就抗凋亡、调节能量代谢、抗钙超载、抗炎、抗氧化、增强心肌收缩力、促血管新生、抗凝血、扩张冠状动脉；对当前药物主要的抗心肌缺血机制进行了总结。研究发现，当前药物的作用多是在心肌缺血发生后，此时心肌细胞已经受到了一定程度的不可逆性损伤，然而现在对如何预防心肌缺血的机制研究较为缺乏。因此，未来可开展如何预防心肌缺血，预防心肌缺血药物的机制等研究。

同时，抗心肌缺血不同作用机制，信号通路并不是彼此孤立存在的，不同作用机制之间交叉影响，相互作用。信号通路也会因所作用的靶点不同起到多层次调节作用。例如：当激活PI3K/Akt 信号通路时，不仅能改善心肌能量代谢，同时也可以促上调心肌保护因子VEFG 表达，促进心肌血管再生；心肌细胞凋亡率很大程度上与心肌合成ATP 能力有关，等等。当前对药物抗心肌缺血的作用机制的阐述都比较单一，少有能够完整系统地阐明药物对心肌缺血的多方面影响。因此，未来深入加强药物抗心肌缺血作用机制的研究，为临床用药提供严谨的佐证是十分必要的。