李泽红，王毅，解红霞★

（1.内蒙古医科大学 研究生学院，内蒙古自治区 呼和浩特；2.内蒙古医科大学附属医院药剂部，内蒙古自治区 呼和浩特）

0 引言

乳腺癌作为危害女性生命健康的肿瘤之一，据全球肿瘤数据统计，乳腺癌在已确诊女性癌症病例中，成为女性发病率和病死率最高的恶性肿瘤，严重影响女性的生命健康及生活质量[1]。研究表明，乳腺癌常见治疗方式有手术治疗、放射治疗、化学治疗，内分泌治疗及中医药在内的综合治疗等。

1 乳腺癌中医概述及发病机制

中医将乳腺癌称为“乳岩”，也称为“乳石痈”、“乳栗”等。随着医学技术的不断发展，现如今更多的学者将乳腺癌发病的内因归结为正气不足，六淫外侵、邪毒留滞为外因，病机为肝、脾、肾三脏功能失调，七情内伤是病情发展的重要因素，而气滞、血瘀、痰凝是主要病理因素。中医将乳腺癌归于本虚标实之症，因虚致实、虚实相兼。本虚以肝、脾、肾为主，标实以气滞、血瘀、痰浊、热毒为主。

2 乳腺癌治疗原则

乳岩早期多为肝气郁结，常以疏肝解郁、清气化痰、养血调肝等疏化消散为主；乳岩中期热毒蕴结，气滞血瘀，宜清热解毒，活血化瘀；晚期病人正气不足，气血亏虚，正虚邪盛，肝肾阴虚，则以大补气血、健脾和胃、益气养血、调补肝肾、培元固本为主。乳腺癌的病因多是由于正气与毒邪相互斗争所致，体内正气不足，冲任失调，气阴两亏，导致体内邪毒滞留，影响脏腑经络正常运行，不能抑制癌肿细胞生长。因此，中医治疗乳腺癌分为扶正、祛邪两方面，扶正，以扶助机体的正气，增强体质，提高机体抗邪、抗病能力为主。祛邪，使祛除邪气，排除或消弱病邪侵袭和损害机体的一种治疗原则。具体方法包括疏肝解郁、调补冲任、清热解毒、益气养血等。临床根据患者阴阳、气血、脏腑、经络等方面的不同，将乳岩分为肝郁痰凝证、冲任失调证、正虚毒盛证、气血两亏证、脾虚胃弱证五种证型。

3 抑制乳腺癌细胞的中药提取物及成分

乳腺癌疾病的发生发展伴随着乳腺癌细胞的增殖与分化，肿瘤细胞的凋亡是治愈疾病的关键，中药成分对乳腺癌细胞产生抑制作用，肿瘤细胞增殖，分化受到影响，细胞出现凋亡，更有利于患者的康复。研究发现，部分中草药提取物及成分可以对乳腺癌细胞产生不同程度的抑制作用如：蜂房、山慈菇、半枝莲、白头翁、鹿角霜、甘草、柴胡、蒲公英、夏枯草等[2]。

蜂房：蜂房提取物中多为咖啡酸类衍生物，如CAPE，能够抑制人乳腺癌细胞生长。陆孝夫中医用蜂穿不留汤治疗乳腺癌，产生明显的疗效。

山慈菇：杨雪威等[3]发现山慈菇提取液可以抑制乳腺癌组织中血管内皮生长因子（VEGF），基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达，防止肿瘤新生血管形成。刘银花等[4]将不同浓度的山慈菇水煎剂加入肿瘤细胞悬浮液中，结果发现山慈菇提取液对乳腺癌4T1 细胞均有明显抑制作用，山慈菇水提物能够促进4T1 细胞凋亡，随着提取液浓度升高，凋亡程度越明显。牛晓雨等[5]发现不同浓度的山慈菇水煎剂能够对乳腺癌MDA-MB-231 细胞表现出不同程度的抑制作用，并且山慈菇水煎剂通过阻滞癌细胞的G2 期，使乳腺癌细胞的增殖受到抑制，肿瘤细胞随水煎剂浓度不同发生形态改变，染色质凝集等一系列细胞凋亡前期的状态。通过Transwell 法测定山慈菇侵袭力，结果发现，山慈菇-蜂房药对能够降低乳腺癌细胞MDA-MB-231 侵袭力，而山慈菇水煎剂对T-47D 癌细胞侵袭力有抑制作用[6]。郭淳等[7]在研究中发现，山慈菇水煎剂能够促进细胞凋亡，但过量山慈菇会产生细胞毒性，因此在临床应用中应调整山慈菇用量。沈李李[8]通过实验证实慈菇瓜贝方在一定程度上抑制乳腺癌细胞生长，延长生存期，对免疫器官产生保护作用，抑制肿瘤细胞转移。

半枝莲：郑晓[9]等检测了半枝莲中总黄酮提取物对乳腺癌细胞MDA-MB-231 的增殖、迁移及侵袭力并使用实时定量PCR 测定甲状旁腺相关蛋白（PTHrP）mRNA 的表达。其中MTT 结果显示，半枝莲总黄铜提取物对细胞生长有一定的抑制作用，并且随着浓度的增高，作用时间的延长而增强，呈现剂量依赖关系。划痕实验及transwell 实验表明，随着提取物浓度的增高，MDA-MB-231 细胞的迁移力及亲和力下降，因此半枝莲中总黄酮提取物对MDAMB-231 细胞具有一定的抑制作用。李泉源[10]等通过研究发现半枝莲可以阻滞细胞G1 期，降低S 期和G2 期细胞数，抑制有丝分裂使增殖受到抑制。随着半枝莲中野黄芩苷浓度在一定范围内增加，MCF-7 细胞透过基底膜数量减少，侵袭力降低。莫宗成等[11]研究发现白花蛇舌草半枝莲配伍能够抑制乳腺癌细胞增殖，提高血清INF-γ、IL-2 含量，下调血清TNF-α 水平，且配伍组作用优于单味药疗效。

白头翁：白头翁中可分离得到皂苷R13 和saponin D，梁迎春 等[12]实 验 证 明 了，在 乳 腺 癌ZR75-1 和MCF-7 中，R13 和saponin D 可以阻滞细胞周期G0/G1 期，缩短S 期，降低G1/S 期cyclin D1 等蛋白水平，诱导细胞凋亡，R13 和saponin D 可以降低葡萄糖摄取量，PFK 含量，调控细胞能量代谢，且R13 抗肿瘤增殖和抗转移能力较saponin D 强。

鹿角霜：鹿仙散结汤中鹿角霜可以抑制戊酸雌二醇性小鼠乳腺增生，提高巨噬细胞的吞噬作用，刺激血液中T 淋巴细胞大量增殖，大剂量能够对MA-737 小鼠乳腺癌的生长产生抑制作用。

甘草：甘草中粗提取物（不包含甘草酸）、甘草甜素及GC34 能够抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231 增殖，并诱导细胞凋亡。甘草中异甘草素具有雌性激素样作用，通过下调α-雌激素受体蛋白和mRNA 水平，对MCF-7 细胞产生双重作用，低浓度呈雌激素受体依赖性，促进生长，高浓度对乳腺癌细胞、HeLa 细胞呈非雌激素依赖产生抗增殖作用。进一步研究发现，甘草可以引起肿瘤细胞中DNA 断裂，使细胞周期停留在G1 期，升高Bax 引起肿瘤细胞凋亡。甘草中的甘草查耳酮A 具有抗肿瘤作用，可以降低肿瘤细胞bcl-2 水平、bcl-2/bax 比值以及减弱DNA 拓扑异构酶Ⅰ活性，产生细胞毒活性，使细胞周期停止，抑制癌细胞增殖诱导MCF-7细胞凋亡。甘草查尔酮B 通过下调Bcl-2/Bax，上调Caspase-3，Caspase-9 的表达，诱导细胞凋亡。甘草亭酸中18β-GA 通过调控体内Ca2+浓度诱导肿瘤细胞MCF-7 凋亡。

柴胡：赵炜等[13]研究发现柴胡皂苷D 能调节细胞中Calnexin、Calreticulin、GRP78、CHOP 蛋白水平，进而影响乳腺癌MCF-7 细胞 Calnexin/Calreticulin 循环，降低癌细胞增殖及迁移能力。罗燕等[14]测定不同浓度的柴胡皂苷D 对乳腺癌细胞MDA-MB-231 的影响，结果显示，MDA-MB-231 细胞增殖随柴胡皂苷D 浓度增加而升高并呈现剂量依赖性，柴胡皂苷D可将MDA-MB-231 细胞阻滞在G2 期，降低细胞周期相关因子cyclin1、cyclinA2、cyclinB1、cyclinB2 蛋白及mRNA 的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖侵袭。

蒲公英：史栋栋[15]通过研究发现蒲公英中五种潜在活性成分，木犀草素，羽扇豆醇，蒲公英甾醇乙酸酯，蒲公英萜醇，咖啡酸。MTT 实验结果表明，五种化合物均表现出抑制作用，其中木犀草素通过阻碍磷酸戊糖途径抑制乳腺癌MCF-7 细胞增殖，羽扇豆醇将细胞周期阻滞在G1 期，抑制三羧酸循环中琥珀酰辅酶A 的生成和底物磷酸化生成ATP 从而抑制MCF-7 细胞增殖。蒲公英萜醇通过线粒体途径诱导MCF-7 细胞凋亡，升高Bax/Bcl-2 比值及Caspase-3/9 表达，下调PARP 表达，抑制细胞增殖[16]。据文献报道，随着蒲公英多糖浓度增加，MCF-7 中Bax 与p53 蛋白浓度增加，Bcl-2 浓度降低，能够诱导乳腺癌细胞凋亡[17]。

夏枯草：高剂量夏枯草粗提取物能够增加乳腺癌MCF-7/R 细胞对阿霉素敏感性，降低p53 蛋白表达，抑制BCRP 过表达，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。夏枯草果穗极性部位中的丹参素、迷迭香酸甲酯、槲皮素-3-O-葡萄糖苷、金丝桃苷能够抑制MCF-7细胞，迷迭香酸甲酯能够抑制乳腺癌MDA-MB-231 细胞增殖[18]。闫庆梓[19]等验证当夏枯草与蒲公英4 ∶3 配伍时，表现出协同作用，对乳腺癌肿瘤移植小鼠产生防治作用，抑制肿瘤细胞增殖，增强免疫，促进肿瘤细胞凋亡。

白英：白英提取物能够使乳腺癌细胞中caspase-3 m-RNA 表达升高，survivin m-RNA 表达降低，诱导乳腺癌MCF-7 细胞凋亡。

莪术：莪术与三棱配伍能够显著抑制乳腺癌细胞MCF-7 活性，诱导细胞凋亡。莪术石油醚提取物能够明显抑制MDAMB-231 细胞生长，使细胞停留在G1 期，降低S、G2 期细胞数，下调细胞粘附因子E-selectin、CCR7 和CXCR4 蛋白表达。莪术油能显著抑制乳腺癌癌前病变大鼠乳腺的血管生成及相关调控因子MVD 蛋白表达，降低癌前病变组织中VEGFm-RNA 表达，阻断血管生成，使组织中Ki67 阳性表达率升高，降低癌变组织中上皮细胞增殖活性，下调FasL 蛋白，上调Fas 蛋白，抑制MCF-7 细胞增殖，抑制乳腺癌发生。莪术醇通过下调Bcl-2/Bax 比例诱导乳腺癌MCF-7 细胞凋亡。

蛇莓：蛇莓具有清热解毒，散瘀消肿、凉血止血功效。养正消积胶囊、藤龙补中汤、金龙胶囊、抑瘤宁、青消方和益气解毒汤等中药复方中均含有蛇莓，蛇莓水提取物可以抑制乳腺癌细胞增殖[20]。

龙葵：龙葵中龙葵碱可升高细胞内Ca2+浓度及乳腺癌MCF-7 细胞内微管蛋白及MAP-2 表达，激活caspase-3、8 酶活性，降低线粒体膜电位，阻滞S 期细胞分裂，诱导细胞凋亡[21]。龙葵多糖中糖蛋白同样可以调节MCF-7 细胞中的Ca2+的浓度，激活Caspase-3 酶活性，诱导细胞凋亡。临床采用CAF 化疗方案+龙葵汤治疗乳腺癌患者化疗过程中产生的骨髓抑制等不良反应，疗效显著，提高了患者的生存质量[22]。

白花蛇舌草：文献报道，白花蛇舌草常与半枝莲配伍抑制乳腺癌细胞MCF-7 增殖。白花蛇舌草提取物可降低血清IL-6 和VEGF 含量，改善乳腺癌小鼠营养状况，抑制乳腺癌发生[23]。白花蛇舌草醇提取物能抑制乳腺癌T-47D 细胞生长，影响肿瘤细胞核酸合成，抑制乳腺癌细胞增殖。

土茯苓：文献报道，土茯苓提取物中的3-（4-甲苯氧基） -丙酸、2，4-壬二醇化合物对乳腺癌MCF-7 细胞有选择性抑制作用。土茯苓多糖经硫酸化处理后对乳腺癌MCF-7 细胞的抑制作用增强[24]。

土贝母：文献报道，土贝母皂苷可以抑制乳腺癌细胞MDAMB-231，MCF-7 增殖[25]。复方土贝母能降低肿瘤细胞中β-catenin、Vimentin 蛋白表达，上调E-cadherin 蛋白表达，抑制乳腺癌移植瘤的生长[26]。临床常用土贝母-浙贝母药对治疗邪气不盛，正气尚虚，微热内伏，痰毒交结的乳腺癌患者，且土贝母-浙贝母药对对乳腺癌细胞MDA-MB-231 敏感性低，对耐药细胞株MCF-7 及NCI/ADR-RES 作用显著，能够促进细胞凋亡[27-28]。附子-土贝母药对中，附子促进乳腺癌细胞SKBR3 迁移，配伍后附子可显著增强土贝母抑制乳腺癌细胞转移活性，发挥协同效应。土贝母苷甲与乌头碱按照不同比例配伍时，能够对不同乳腺癌细胞产生抑制作用。

海藻：海藻中海藻萜类化合物能够抑制肿瘤活性，提高机体免疫力及抗氧化能力，对乳腺癌有一定抑制作用。而海藻多糖能够预防人乳腺癌，可以增加乳腺癌小鼠寿命。分离海蒿子粗提物，可得到胸腺嘧啶脱氧核苷，能够对乳腺癌tsFT210 细胞显示坏死性细胞毒活性。

鳖甲：临床上鳖甲解郁煎用于治疗乳腺癌患者术后肝郁阴虚证，有效率为80%[29]。青蒿鳖甲汤治疗乳腺癌患者术后低热效果显著。

猫爪草：猫爪草皂苷可以促进mfn2 基因表达，升高雌鼠脾指数及淋巴细胞转化率，提高NK 细胞活性，抑制乳腺癌MCF-7 细胞增殖。猫爪草多糖在一定浓度范围内可以对MCF-7 细胞生长及集落形成产生抑制作用。

瓜萎：文献报道，瓜蒌中瓜蒌皮醚相极性成分能够诱导乳腺癌MCF-7 细胞停滞在S 期，抑制肿瘤细胞增殖，通过诱导细胞凋亡介导机制，促进MCF-7 细胞凋亡[30]。

炮山甲：临床上将炮山甲、黄芪、苏木、蜂房四味中药配伍使用可以抑制乳腺癌EMT6 细胞在BABL/C 小鼠体内增殖。

鸡血藤：鸡血藤提取物通过自噬途径诱导乳腺癌MCF-7 细胞凋亡，抑制细胞的增殖作用。

土鳖虫：实验证实土鳖虫发酵炮制后水提液对乳腺癌MCF-7细胞有一定抑制作用[31]。

三棱：三棱中三棱黄酮能够阻滞细胞周期S/G2 期，对雌激素受体阳性恶性肿瘤细胞株A549 与MCF-7 细胞产生细胞毒作用。黑三棱中黑三棱碱三糖苷高剂量时，MCF-7 细胞停滞在G2/S 期，抑制乳腺癌细胞生长，促进凋亡[32]；Wu 等[33]研究发现黑三棱碱三糖苷作用于雌激素受体（ER），激活Caspase-3、8、9 和PARP 酶活性，抑制乳腺癌ZR-75-1 细胞生长。

薏苡仁：文献报道，薏苡仁油通过影响线粒体，使膜电位发生倒塌和去极化现象，促进乳腺癌MCF-7 细胞凋亡；并且可以下调MMPs表达，阻滞乳腺癌MDA-MB-231 细胞侵袭和转移。薏苡仁提取物康莱特注射液通过降低Bcl-2 蛋白表达，增加Bax 蛋白活性，阻滞细胞周期，抑制细胞增殖[34]；康莱特协同新辅助化疗降低组织中Survivin和Ki67 表达，提高化疗患者耐受性，抑制肿瘤细胞生长[35]。

虎杖：文献报道，虎杖中白藜芦醇具有抗癌活性，能够抑制乳腺癌MCF-7 细胞生长[36]。虎杖苷体外实验通过上调E-cadherin、β-catenin 蛋白，下调N-cadherin 蛋白的表达，抑制癌细胞贴壁、迁移和侵袭能力；并通过上调Bax 蛋白，下调Bcl-2 及NF-B 蛋白表达，使MCF-7/ADR 细胞阻滞在G0/G1 期，抑制乳腺癌细胞增殖诱导凋亡。

苦参：文献报道，苦参碱通过阻滞细胞周期的进程，一定程度增高S 期细胞比例，降低G2/M 期细胞比例，启动细胞自身调控程序，抑制乳腺癌MCF 7/ADR 细胞的生长，并且启动PI3K/AKT 信号转导通路中凋亡因子，逆转乳腺癌多药耐药的特性[37]。氧化苦参碱可以抑制Wnt/β-catenin 信号转导通路的活性，抑制增殖，促进癌细胞凋亡[38]。复方苦参注射液能够降低化疗药物的毒性、升高白细胞、增强免疫，改善患者的生活质量。

紫草：研究表明紫草素能够上调细胞中GRP78 和XBP-1 及Bax 表达，下调Bcl-2 表达，加速线粒体裂解，激活细胞凋亡的线粒体途径，抑制PI3K/Akt 通路，促进乳腺癌MCF-7 细胞自噬，抑制MCF-7 细胞的增殖并诱导其凋亡。紫草素还可抑制Runx2 活化、及MMP-9 表达，下调Runx2 转录活性，抑制MDA-MB-231 细胞体外的运动功能[39]。

路路通：实验表明，路路通将乳腺癌MCF-7 细胞阻滞在S 期，并诱导其凋亡[40]。以柴胡龙骨牡蛎汤为主，配合路路通，治疗乳腺癌患者术后上肢淋巴水肿，运用疏肝理气，通络消肿法消除患者肿胀感和沉重感[41]。

漏芦：漏芦提取物可以对MCF-7/ADR 细胞系产生强细胞毒作用，抑制Bcl-2 表达，逆转乳腺癌细胞多药耐药，诱导癌细胞凋亡。

皂角刺：皂角刺与肉桂联合使用能增加血清CAT、T-SOD 和TIMP-1 表达，降低PAF、MMP-2 和MMP-9 表达，升高免疫器官脏器指数，抑制肿瘤转移。升麻与皂角刺配伍比例为2 ∶1 时，能够明显抑制乳腺癌4T1 细胞肺转移，抑瘤率最高，抗肿瘤作用最强[42]。

蟾酥：文献报道[43]，蟾酥提取物华蟾酥毒基可以抑制PI3K/Akt 信号通路，降低Akt，p-Akt 蛋白表达，使得抗凋亡蛋白Mcl-1，Bcl-2，c IAP-1 表达减少，促凋亡蛋白Bax 表达增多，促发乳腺癌MCF-7 细胞凋亡。

五倍子：五倍子提取物鞣花酸通过下调COX-2 表达，抑制乳腺癌MCF-7 细胞的活性。

斑蝥：文献报道，斑蝥中去甲斑蝥素（NCTD）对鸡胚绒毛尿囊膜新生血管的生成发挥抑制作用；并且可以阻滞SKBR3 细胞G2/M 期，随NCTD 药物浓度提高，SKBR3 细胞体外黏附、运动、侵袭转移能力下降，抑制乳腺癌SKBR3 细胞增殖；去甲斑蝥素能降低ki-67 阳性指数率，下调bcl-2 及突变型p53 蛋白的表达，并且NCTD 能下调VEGF 和Dll4 蛋白表达，抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用[44]；文献报道，去甲斑蝥酸钠联合顺铂可以使MCF-7 细胞周期阻滞于S 期，细胞凋亡率显著提高，细胞增殖受到抑制[45]；临床将复方斑蝥胶囊与复方红豆杉方联合使用治疗三阴乳腺癌，有效降低术后肿瘤复发转移机率[46]，复方斑蝥胶囊联合气压治疗仪能够缓解患者术后上肢水肿。

鸦胆子：鸦胆子苦醇能够下调乳腺癌MCF-7 细胞Nrf2 及下游蛋白表达，激活ERS，增加GRP78、p-PERK/PERK、Bax/Bcl-2、Cleaved-caspase3、p53 蛋白的表达，诱导MCF-7 细胞凋亡[47]。鸦胆子提取物中胃蛋白酶酶解物能够抑制乳腺癌MCF-7 细胞的增殖[48]。

4 小结

随着中医的不断发展，科学技术的进步，中药材中的活性成分得到更深入的研究，越来越多的中药处方或单味药材应用于临床。近年来，中医对于乳腺癌的研究不断加深，越来越多具有抗肿瘤活性的中药贯穿整个临床治疗，根据不同类型的乳腺癌给予不同的中药治疗方案，但中药成分复杂，药理作用广泛，要进一步探究中药对乳腺癌的抗肿瘤作用机制，需要运用更精准的现代化仪器进行定性、定量的研究分析，相信随着科学技术的不断发展，中药对于乳腺癌的抗肿瘤作用会有更多的发现和更深层次的理解。