梁沛哲 杨沙 沈燕 张宝瑜 王舒

[摘要] 阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，以进行性认知功能障碍和记忆衰退为特征。β淀粉样蛋白（Aβ）是引发AD病程的始动因素，治疗AD的一个潜在的干预措施是减少脑内Aβ沉积。本文总结了Aβ的生成、清除，与AD的关系，对当前针刺调节Aβ治疗AD的基础研究进行了综述，发现针刺能够减少Aβ生成，通过调节Aβ降解酶、小胶质细胞相关因子，改善血脑屏障对Aβ的转运能力等途径，促进Aβ清除。同时对今后研究趋势加以展望，为疾病研究提供新思路。

[关键词] 阿尔茨海默病;β淀粉样蛋白;针刺;综述

[中图分类号] R749          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（a）-0056-04

Relationship between amyloid β-protein and Alzheimer′s disease and the research progress of acupuncture intervention

LIANG Peizhe   YANG Sha   SHEN Yan   ZHANG Baoyu   WANG Shu

Institute of Acupuncture and Moxibustion， the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine  National Clinical Medical Research Center of Traditional Chinese Acupuncture and Moxibustion  Key Laboratory of Acupuncture Therapy for Encephalopathy， National Administration of Traditional Chinese Medicine  Tianjin Key Laboratory of Acupuncture and Moxibustion  Science， Tianjin   300381， China

[Abstract] Alzheimer′s disease （AD） is a neurodegenerative disorder characterized by cognitive impairment and memory loss. Amyloid β-protein （Aβ） is the initiating factor that triggers the course of AD， and a potential intervention for the treatment of AD is to reduce the deposition of Aβ in the brain. This paper summarizes the generation and cleanup of Aβ， and the relationship between Aβ and AD， and reviews the basic research on the regulation of Aβ by acupuncture in the treatment of AD. It is found that acupuncture can reduce the production of Aβ， promote the cleanup of Aβ by regulating Aβ-degrading enzyme and microglia-related factors， and improve the transport ability of the blood-brain barrier to Aβ and other pathways， and promote the dearance of Aβ. At the same time， the future research trends are prospected to provide new ideas for disease research.

[Key words] Alzheimer′s disease; Amyloid β-protein; Acupuncture; Review

阿爾茨海默病（AD）是痴呆症中最常见的类型，是一种以渐进性记忆和认知障碍为特点的神经系统退行性疾病，并伴有语言障碍、人格变化，日常生活受到严重影响。AD的主要病理特征是神经细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）积聚成为老年斑（SP），以及细胞内过度磷酸化的Tau蛋白积聚成为神经原纤维缠结（NFTs）[1]。其中Aβ聚集是AD病理学的起始事件，是导致病后神经元死亡、Tau蛋白磷酸化异常、突触丢失、认知功能减退的关键因素。针刺是治疗AD重要的非药物疗法，其疗效的发挥与调控和Aβ密切相关。

1 Aβ与AD

AD发生与脑内Aβ的生成、清除障碍密切相关[2-3]。正常机体中，脑内Aβ生成和清除保持动态平衡，当受到致病因素作用时，这种平衡被打破。Aβ级联假说[4]提出，大脑中Aβ积聚过度为AD病程的启动因子与核心环节。在AD患者中，Aβ在其脑实质中过度积聚形成SP，可刺激过度磷酸化的Tau蛋白积聚形成NFTs、提高自由基释放、加强氧化应激反应，由此导致突触变性坏死以及神经元死亡，最终引发AD。

1.1 Aβ生成

Aβ是构成AD脑内特征性病理沉积物和老年斑的核心成分[5-6]，由淀粉样前体蛋白（APP）水解而成。APP是一种特殊的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在脑内高水平表达，并以快速、高度复杂的方式代谢。细胞内APP代谢途径有两种：①非淀粉源途径[7-9]：经过α-分泌酶，通过APP的16-17位氨基酸裂解，形成可溶性的分泌型α-APPs和C83，α-APPs具有神经营养和保护作用，C83再在γ-分泌酶的作用下生成无神经毒性的p3。这一过程没有完整的Aβ分子产生，此时不产生神经毒性。②淀粉源途径[10]：该途径主要由β-分泌酶作用于APP肽键产生β-APPs和C99，C99再由γ-分泌酶水解成完整的Aβ，即Aβ1-40和Aβ1-42。所产生的Aβ1-40与Aβ1-42之比取决于γ-分泌酶，正常机体中，大脑内主要生成Aβ1-40，但若发生AD，脑内Aβ1-42含量提高。Aβ1-42更易形成不溶解的沉淀物并产生纤维化聚合的具有神经毒性的低聚体，这种低聚体位于神经元间即为SP，之后引发一系列反应推动AD的病情发展。

1.2 Aβ清除

1.2.1 Aβ降解酶清除  Aβ降解酶是脑内与Aβ清除相关的一类酶，其中脑啡肽酶（NEP）和胰岛素降解酶（IDE）在Aβ代谢中发挥着关键性作用。前者分布在细胞膜上，能够降解胞外多种肽类物质，是细胞外Aβ1-42的重要降解酶之一。NEP表达下调导致突触可塑性损伤以致认知行为障碍，而NEP活化可减少Aβ聚集和毒性，改善认知行为[11-13]。IDE能够对可溶性Aβ单体产生降解作用，经IDE降解的产物不再积聚，进而失去神经毒性[14]。研究结果表明，AD患者海马组织内IDE的活性与表达量均出现明显的下调，并且随着病情的发展呈现逐步下降的趋势[15]。

1.2.2 细胞清除  小胶质细胞是中枢神经系统内巨噬样吞噬细胞，是清除脑内Aβ的主要细胞，存在M1和M2两种活化状态，在AD发病中呈现“双刃”效应[16-17]。活化的M1型可释放促炎症因子、产生神经毒性，常造成神经元受损和急性炎症两者的恶性循环。而M2型活化可将细胞外的Aβ吞噬并在胞内降解清除，产生精氨酸酶（Arg）以及白细胞介素（IL）-10等因子，对血管再生以及组织修复起到促进作用[18]。病理情况下，γ干扰素（IFN-γ）、IL-1β和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎性细胞因子表达增多时，会导致M2型小胶质细胞对Aβ的吞噬能力减弱，并促使其向M1型转变[19]。

1.2.3 血脑屏障（BBB）清除  BBB对脑内Aβ的清除与脑微血管内皮细胞表面存在的Aβ转运受体密切相关。低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）可以直接与Aβ结合，或与α2M/Aβ，apoE/Aβ等结合形成复合物，将Aβ经BBB转运出脑[20]。P-糖蛋白（P-gp）是ATP结合盒家族的多药物转运蛋白，在BBB清除过程中发挥重要作用。P-gp既能够限制循环成分进入大脑，保护脑组织不受外来有害物质的侵袭，维持脑内环境稳定，又作为Aβ转运受体，参与了Aβ通过BBB外排的过程[21]。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）也是参与BBB转运Aβ的重要载体之一，RAGE能够与Aβ肽结合，使Aβ从血液循环向脑内运输[22-23]。

1.2.4 类淋巴系统清除  脑内存在类似于外周淋巴系统机能的构造，能够有效清除中枢神经系统（CNS）生成的代谢废物以及可溶性蛋白，被称之为“类淋巴系统”。Iliff等[24]在探索脑脊液在脑内的动态流动过程中初次发现并提出了“类淋巴系统”的假说—脑脊液通过脑内的血管周围间隙与脑组织液进行物质交换，进而使脑组织液内代谢废物被清除。构成此通路的主要部分为：动脉旁脑脊液流入通路、静脉旁脑组织液流出通路，同时经由星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）的经脑实质转运路径将以上两条血管旁通路连接起来。Iliff等[24]向小鼠纹状体内注射荧光标记的Aβ，结果发现，Aβ沿着类淋巴系统的静脉旁血管周围间隙从鼠脑内迅速被清除。近年来，多项研究也表明了类淋巴系统是脑内Aβ清除的重要途径[25-28]。

2 针刺对Aβ的影响

2.1 减少Aβ生成

实验研究显示，针刺可通过抑制APP的淀粉源代谢途径（β-、γ-分泌酶），或竞争性促进非淀粉源代谢途径（α-、γ-分泌酶），从而减少Aβ生成。β-分泌酶1（BACE1）是β-分泌酶在脑内的主要表现形式，電针百会、印堂，点刺人中穴可减少皮层APP、BACE1的表达，抑制Aβ过度生成[29]。有研究报道，电针百会、肾俞、内关、大椎穴可以抑制AD小鼠海马区APP mRNA和BACE1 mRNA表达，减少Aβ生成，缓解其学习记忆障碍[30]。α-分泌酶属ADAM家族，电针百会、印堂，点刺人中穴可通过上调模型小鼠大脑皮层ADAM10和ADMA17表达来抑制Aβ生成，从而提高AD小鼠学习记忆能力[31]。

2.2 促进Aβ清除

2.2.1 调节Aβ降解酶  动物实验表明，针刺能够上调脑内Aβ降解酶的表达。采用“补肾活血”针刺法，针刺肾俞、百会、血海、膈俞穴，能够上调AD小鼠海马NEP的表达，加快Aβ降解，从而减少脑内Aβ1-42的沉积[32]。许安萍等[33]发现，音乐电针百会、印堂，点刺人中穴，能够改善AD小鼠学习记忆能力，其机制可能与提高小鼠大脑皮层NEP及IDE的表达，促进Aβ降解有关。另有研究报道，电针百会、肾俞穴可上调AD模型动物海马区IDE的表达，促进Aβ1-42的降解[34]。

2.2.2 调节小胶质细胞相关因子  活化的小胶质细胞以及凋亡神经元可释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1），HMGB1对氧自由基或促炎因子释放发挥促进作用，导致炎症反应加剧。HMGB1能够结合Aβ，产生Aβ寡聚体，此产物不易降解，抑制小胶质细胞清除Aβ，加重认知障碍[35]。研究报道，电针百会、印堂，点刺人中穴可以抑制小胶质细胞向M1型活化，降低脑内HMGB1、TNF-α释放，提高IL-10水平，维持小胶质细胞对Aβ的吞噬能力，从而改善AD小鼠的学习记忆能力[36-37]。

2.2.3 改善BBB對Aβ转运能力  针刺能够调控BBB上Aβ相关转运受体，促进Aβ经BBB转运出脑，抑制Aβ由血液循环向脑内转入。动物实验发现，电针百会、涌泉穴可上调BBB转运蛋白LRP-1的表达水平，增强Aβ向脑外转运，改善模型小鼠学习记忆能力[38-40]。杨之雪等[41]发现电针百会、印堂穴可上调BBB转运蛋白P-gp、LRP-1的表达，加强大脑中Aβ清除率。此外，研究发现，电针百会、印堂，点刺人中穴可通过减少模型小鼠脑内RAGE的表达，抑制Aβ向脑内转运，从而发挥治疗AD的作用[42]。

3 小结与展望

综上所述，各种原因导致Aβ在脑组织中过多的沉积和聚集，是引起AD发病的重要原因。针刺可减少Aβ生成，通过调节Aβ降解酶、小胶质细胞相关因子，改善BBB对Aβ的转运能力等途径，促进Aβ清除，从多途径、多靶点、多层次发挥其治疗效应。

以Aβ为切入点，探寻针刺干预AD机制的研究已取得了一定进展，但仍有一些问题尚待解决：①类淋巴系统清除途径的紊乱会影响Aβ的排出，但以类淋巴系统为切入点探讨针刺干预机制的实验尚属空白。在今后的实验中，可对类淋巴系统清除途径进行深入研究，为针刺干预Aβ提供更多依据。②目前，针刺量学受到越来越多研究者的关注，针刺量学与针刺疗效密切相关。针刺方式上的区别，以及相同针刺方式时刺激参数上的区别，是否会对针刺调节Aβ产生不同的影响，有待进一步探讨。③中医强调“未病先防，既病防变”，目前越来越多的研究强调AD治疗早期介入的重要性，这与中医“治未病”的理念相应。今后的研究，可以关注“针刺治疗时机”，为干预时间的选择提供一定的实验依据。

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（收稿日期：2020-03-11）