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坚持,坚守,坚定——记首都医科大学王松灵院士

2020-12-23易桥

首都医科大学学报 2020年1期
关键词:唾液腺腮腺硝酸盐

[编者按] 王松灵,中国科学院院士,1962年11月出生于湖南湘乡,1989年毕业于北京医科大学口腔医学院,获医学博士学位。1991至1992年在日本东京医科齿科大学做访问学者。1996至1998年在美国国立卫生研究院牙颅颌研究所做高级访问学者。现任首都医科大学副校长,全国政协委员。中华口腔医学会副会长、北京医学会副会长、中国高等教育学会口腔医学教育学组组长。 Oral Diseases及JOR副主编,《中华口腔医学杂志》等6本期刊副主编。发表论文209篇,其中以通讯作者在PNAS、 EMBO J、Blood、Nat Commun等英文杂志发表论文117篇,英文综述 11篇。 以第一完成人获2003及2010年国家科技进步二等奖两项、2018年北京市科技进步一等奖;获国际口腔权威的威廉盖茨(William J. Gies)奖、吴阶平医药创新奖、中源协和生命医学奖-成就奖、干细胞转化成果奖、何梁何利奖;入围Elsevier“中国高被引学者”榜,当选英国皇家外科学院(爱丁堡)杰出院士。口腔医学界首位获国家杰出青年科学基金学者,首批入选北京学者。

在2019年12月20日上海交通大学医学院组织的新晋院士与学生们面对面会场上,王松灵院士谈及“成功的秘诀”时提到“三坚:坚持,坚守,坚定”,具体讲坚持不断克服困难的勇气和毅力,遇到各种各样艰难险阻,要咬牙坚持;坚守底线,不弄虚作假,严谨求实,与人为善,尊重他人,知恩图报;坚定必胜的信念,充满自信。王松灵院士提到医学是综合性最强,既充满挑战又充满希望的学科,祝同学们在神圣的医学殿堂发挥自己的聪明才智,收获自己的成功和喜悦。

1 “饮水思源”,王松灵教授的湖湘情缘

王松灵教授在湖南湘乡生活学习多年,回顾在湘乡生活的点滴,王松灵教授曾说:“我受湖湘文化的影响很大,在这种文化的传承下,我克服了很多困难,走到了今天。”探讨研究湖湘学者,能发现湖湘文化中的儒学正统特色,无论是周敦颐、张南轩,还是王船山、曾国藩,他们的学术思想、学术追求,都是以正统的孔孟之道为目标。王松灵教授高中学习过的东山学校是毛主席读过小学的学校,还培养出陈赓、谭政两位大将及诗人萧三等著名人士。王松灵教授深受湖湘文化熏陶,具有浓厚的荆楚山民刚烈、倔强的个性。湘学的学术思想总是透露出湘人那种刚劲、务实、敢为人先的实学风格和拼搏精神,而湘人的性格特质,又受到儒家道德精神的修炼,故而能表现出一种人格的魅力和精神的升华。王松灵教授曾说:“我们要做解决实际问题的工作,要做别人没有做过的工作,不要怕困难,迎难而上,一个一个解决问题,最终就会实现你的目标。”这种不畏险阻、勇于探索的精神正是湖湘文化的最好体现。

2 “不畏险阻”,基于小型猪模型的探索之路

王松灵院士的研究方向主要为唾液腺疾病、牙发育和牙再生。该类研究早期主要利用啮齿类动物模型进行研究,与人类差异较大,结果往往需要在大型动物模型上再次验证,甚至有些研究(如乳恒牙替换)无法开展。为更贴近临床,王松灵院士利用小型猪大型动物模型,创建了唾液腺疾病、牙发育和牙再生的研究平台,提出慢性腮腺炎性疾病新分类并创建新疗法;揭示腮腺是硝酸盐转运的关键器官,发现人细胞膜硝酸盐转运通道及硝酸盐对人体组织器官的重要保护作用;揭示组织内应力调控大型哺乳动物乳牙、恒牙替换新机制,研发牙髓干细胞新药,成功实现生物性牙齿再生。每一项成果的获得,都经历了百转千回的科研之路,其中硝酸盐转运通道的发现是王松灵院士博士毕业后历经十余年的不懈努力,不屈不挠不断探索的结果。

1995年夏天,避暑胜地北戴河游人如潮,在北京市科委的组织下,王松灵跟随北京市科技新星计划入选者研讨团加入了这里的避暑的人流中。同行的邓大君教授得知他从事唾液腺研究,向他提了一个至今悬而未决的问题:“为什么硝酸盐在唾液中这么丰富,比血液含量高出数倍?”王松灵教授将这个问题记在心上,返校后就着手查阅文献,发现关于唾液中硝酸盐报道有不少,但硝酸盐转运机制及其功能,文献上基本上是空白!作为一位唾液腺研究者,他敏锐地意识到这是一个有意义的科学问题,希望通过研究来解答它。

通过与邓大君教授和美国国立卫生研究院唾液腺领域知名专家Bruce教授的反复探讨,王松灵教授研究建立了小型猪腮腺萎缩的动物模型,利用此模型加载硝酸盐,发现腮腺萎缩后混合唾液硝酸盐浓度明显下降,尿中硝酸盐明显升高,从而首次证明了腮腺是转运硝酸盐的重要唾液腺,也是机体调节代谢硝酸盐的重要器官。带着这些数据,王松灵教授于2003访问了NIDCR Bruce实验室,邀请从事细胞电生理研究的刘细保老师共同研究,很快就摸索出了唾液腺细胞膜片钳电生理测量的工作条件。发现硝酸盐诱导的细胞膜电流变化是固有的,是与以往报道的通道特点明显不同的新的离子转运通道。有了电生理预实验证据,王松灵教授更加坚定了要进一步寻找发现硝酸盐转运通道的决心。

只有电生理工作,还没找到硝酸盐转运通道到底是什么,这让刚刚发现有这样一个通道的王松灵从兴奋中冷静了下来。硝酸盐转运通道究竟是什么?他陷入了迷茫和彷徨中。从何处入手找寻呢?课题组想到了腮腺和颌下腺分泌硝酸盐不同,腮腺液硝酸盐浓度明显高于颌下腺,为什么不观察腮腺和颌下腺基因及蛋白表达差异呢?克服了许多困难,课题组终于得到3个个体配对的腮腺、颌下腺标本进行基因及蛋白表达分析。通过生物信息学方法找寻与阴离子转运相关高表达基因,最后初步锁定sialin和AQP6为候选基因,但如何建立其与硝酸盐转运关系呢?没有论据支持其相关性,无法进一步研究,王松灵一筹莫展,再次陷入痛苦和彷徨中。

就这样放弃课题?真是不甘心。于是王松灵教授与课题组建立了测定细胞内外硝酸盐浓度的方法,尝试通过干扰RNA沉默sialin基因,发现了其对唾液腺细胞转运硝酸盐的影响,这一结果同时得到了美方电生理的验证。这一关联的确定,为sialin是硝酸盐转运通道提供了预实验依据。进一步,在体外细胞系的研究明确了sialin转运硝酸盐、亚硝酸盐的机制。

撰写论文,反复修改,经历了多次投稿被拒等的失败和挫折,王松灵最后将论文投至PNAS,编辑审稿后邀请其修改论文。多次补充实验,回答了审稿人所有问题后,论文终于被采用。

王松灵教授执着地追求,艰辛地研究,不懈地坚持最终获得了圆满的结果:发现了哺乳动物细胞膜上硝酸盐转运通道,打开了硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮转化关键的入门门槛,成为口腔医学领域中对生理学及大医学的一个贡献!瑞典卡罗琳斯卡大学的著名生理药理学专家Lundberg教授在同期PNAS发表专题评述,认为该研究成果是硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮通道中核心重要的发现,对机体一氧化氮生理代谢及临床应用有重要意义。为进一步研究该通道在人类各组织器官的功能及全身性疾病的作用及防治提供了可能。

3 “办法总比困难多”,王松灵教授的湘式教育

王松灵教授已培养博士生69名、博士后15名、硕士生24名,其中获国家自然科学基金委杰出青年基金项目、优秀青年基金项目、教育部新世纪人才、万人计划、全国百篇优博论文各1名,王松灵教授学生中现已有8名成为博士生导师。

平时,王松灵教授对学生要求严格,每周一次的课题汇报,会详细了解每个学生的课题进展,并指出不足和下一阶段的方向。当学生遇到困难想要退缩时,王松灵教授常说:“这条路走不通,就想其他的办法,你想不到,就问问做这方面的其他人,我们实验室做不了,问问别的实验室可不可以做,可不可以合作。不要太局限,办法总比困难多。”对待科研,王松灵教授有一种不服输的精神,这种精神也传承给了他的学生。已博士毕业多年的颜兴主任医师也曾说:“做科研,遇到困难是常有的事,围着困难走一圈,总会找到出路。”

王松灵教授认为,学科之间的交流合作是促进学科发展的重要方面,有些问题,局限在学科内是无法解决的,寻求学科之间的合作才是正确的方向。在实际工作中,王松灵教授也践行着这一理念,首都医科大学附属北京友谊医院、清华大学、中国科学院等各大研究院平台都能见到他的身影。李韶容博士的课题因为涉及免疫方面的问题,常常奔走于首都医科大学附属北京友谊医院免疫研究所,此外又因为一些蛋白质定位方面的问题,寻求了清华大学生命科学院的帮助。她说:“路上的奔波是有些累,但是想要解决一个科学问题,就不能闭门塞听,想尽一切办法寻求可能的帮助,不仅能使我耳聪目明更好的解决问题,也有机会接触更多优秀的人。”

4 “诗样人生”,文字记录点滴岁月

王松灵教授喜欢用文字记录生活,他给学生分享过一些自己写的游记,文字优美,还有一些感悟。学生们也很喜欢读这些游记,觉得能在这些文字中感悟到王老师高远的胸怀,也能更加明白王老师平时对自己的教导。2008年,王松灵教授受邀参加诺贝尔生理学或医学奖评审委员会为当年获奖者举行的招待欢迎会。诺贝尔奖是国际最高的科学奖,王松灵教授在游记《感受诺贝尔》中写道:“诺贝尔奖的真谛:在于热爱科学、追求真理的创新精神;在于不懈努力,不断进取的坚韧和毅力;在于造福人类和奉献人类的亮节;在于尊重人才、崇尚科学良好的氛围。只有到了冬天的斯德哥尔摩,才有可能更真切感受到诺贝尔奖的真谛和伟大。之所以说可能,是因为要真正感悟到诺奖的真谛只有我们中国人自己站在领奖台上,实现对人类重大贡献并获得全世界认可的时候!”

当遇到困难的时候,王松灵教授也会用文字来勉励自己。1986年,还是研究生的王松灵学业压力巨大,试图用文字激励自己的王松灵写下了这样一句话“偶有乌云带来狂风暴雨,给你痛苦和悲伤,但你要坚强,等待珍爱这美好的蓝色海洋”,这正是坚韧、刚烈的湘人特质在唯美诗句中的精神升华。

2019年,王松灵教授当选为中国科学院院士,他回顾了踏入口腔这一领域以来的四十年,最后总结道:“砥砺前行多艰难,越过无数万重山,凌云顶上风光美,更待来者擎旗领”。诗一样的文字,凝结了多少不屈不挠的岁月,“更待来者擎旗领”又包含了多少对未来的期待!

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