陈 宁，曹凯娜，朱 威

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病。目前越来越多的研究认为银屑病是一种系统性疾病，不仅累及皮肤，还与糖尿病、高血压、心血管疾病、炎症性肠病、银屑病性关节炎等相关，严重影响了患者的生活质量[1-3]。

1 银屑病发病机制

树突状细胞（dendritic cells，DC）、 辅助性T细胞（T helper cells，Th）17和Th1细胞及角质形成细胞是参与银屑病发病机制的重要细胞。各种刺激激活DC，使其产生和分泌过多的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白细胞介素（interleukin，IL）-23（包括IL-12）。 IL-23诱导幼稚T淋巴细胞分化为Th17。活化的Th17细胞产生过量的IL-17和IL-22，TNF-α、IL-17和IL-22可激活角质形成细胞，促进表皮增生，募集炎性细胞如中性粒细胞，并诱导抗微生物肽（antimicrobial peptide，AMP）的产生。TNF-α又可激活DC，从而不断加重炎症反应[4]。由此看出， TNF-α在银屑病的发病机制中起关键作用，它通过刺激和维持炎症反应，参与疾病的初始阶段和慢性持续阶段[5]。已经有研究表明，银屑病皮损中的巨噬细胞，角质形成细胞和朗格汉斯细胞以及真皮浅层血管中TNF-α表达水平均较高[6]。

2 赛妥珠单抗（certolizumab pegol，CZP）治疗银屑病的临床应用和作用特点

目前，国内外已上市的TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、依那西普（etanercept，ETN）、戈利木单抗，国外已经上市但国内尚处于临床试验阶段的有CZP。2018年5月，CZP获得美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准，用于治疗成人中度至重度斑块型银屑病，其他适应证包括克罗恩病、类风湿关节炎、银屑病性关节炎、中轴型脊柱炎。赛妥珠单抗治疗斑块型银屑病的推荐剂量为每隔1周给予400 mg（分两次皮下注射，每次200 mg），体重≤90 kg的患者，第0周、第2周及第4周均给予400 mg（分两次皮下注射，每次200 mg），然后每隔1周给予200 mg[7,8]。

与其他TNF-α抑制剂不同，CZP是一种聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）人源化Fab（fragment crystallizable）片段的抗TNF-α单克隆抗体，不含Fc片段，这些特征使CZP在治疗银屑病方面具有不同的作用特点。在抗体结构中，Fab片段含有互补决定区，负责结合抗原特异性的氨基酸序列。Fc区不是抗原特异性的，但是对于其他抗体功能例如补体结合和细胞裂解是必需的。生物蛋白的PEG化（定义为蛋白质与聚乙二醇（PEG）的共价结合）使许多药物得以改进，包括延长半衰期，增加溶解度和减少聚集，降低免疫原性。CZP是惟一一种PEG化的TNF-α抑制剂，PEG化延长了CZP的半衰期，从而可以减少给药频率，溶解度增加及聚集较少的特性允许皮下给予高浓度的CZP，免疫原性降低可减少中和抗体的产生，使CZP的耐受性增加，耐药性减少[9-11]。

另外，由于缺乏Fc片段，CZP在体外试验中不发生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）作用和补体依赖性细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）作用，不诱导人外周血单核细胞或淋巴细胞的凋亡，不诱导粒细胞脱颗粒（这可以解释临床试验中CZP局部注射部位疼痛的低发生率）。CZP还可以抑制脂多糖诱导的人单核细胞中TNF-α和IL-1β的产生。与IFX和ADA相比，PEG化使CZP能更有效地渗透到炎症组织中去，CZP对人可溶性TNF的亲和力和中和活性均优于IFX和ADA，且CZP中和膜TNF介导的信号传导的能力与ADA和IFX相当，而ETN相对较差[9-11]。

由于CZP缺乏Fc，CZP不能结合新生儿IgG的Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn），因此不会出现FcRn介导的CZP的胎盘转移。研究表明可检测到的脐带及婴儿血浆中CZP的浓度非常低，甚至检测不出，并且CZP的使用不会增加胎儿致畸的风险。虽然目前的数据有限，仅推荐孕妇在必要的情况下使用，但CZP有望在未来成为治疗妊娠期银屑病的新方法[7,12]。一项17名哺乳期妇女的临床研究中，观察到CZP从血浆到母乳的转移最少，24 h转移至婴儿的CZP剂量估计为母体的0.04%～0.30%。此外，由于CZP是通过口服进入婴儿体内，在胃肠道中可以降解，因此预期母乳喂养婴儿时，CZP的绝对生物利用度非常低。因此，CZP可以在哺乳期使用[7,13]。

CZP仅有Fab片段，在生产过程中不需要进行糖基化，该片段可以在大肠杆菌中表达，产量高，生产过程相对简单，生产成本低[11]。

3 CZP治疗银屑病的临床研究及安全性

3.1 CZP的临床研究

2012年，Reich等[14]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，176例中重度的银屑病的患者第0周时均给予皮下注射CZP 400 mg，然后被随机分为CZP 200 mg 每2周1次（200Q2W）、CZP 400 mg每2周1次（400Q2W）、安慰剂每2周1次组（均采取皮下注射的方式），治疗时长为10周。第12周时，使用银屑病皮损面积和严重度指数（psoriasis area and severity index，PASI）评分和整体评价法（physician's global assessment，PGA）评分对CZP的疗效进行评价。结果显示：第12周时，CZP的有效率明显高于安慰剂：CZP 200Q2W组 有74.6%、400Q2W组 有82.8%的患者PASI 较基线降低至少 75%（PASI 75），而安慰剂组仅有6.8%（P＜0.001）。CZP的PGA评分也明显优于安慰剂：在CZP 200Q2W组和400Q2W组中，52.5%和72.4%的受试者评分为0或1，而安慰剂组仅有1.7%（P＜0.001）。

3项正在进行的为期144周的多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验包括CIMPASI-1、CIMPASI-2、CIMPACT。目前，仅报道了前48周的试验结果[15,16]。

CIMPASI-1和CIMPASI-2试验中，共纳入589例慢性斑块型银屑病患者，结果显示，第16周时，CZP 400Q2W组和200Q2W组达到PASI 75的患者比例，达到PASI 90（PASI较基线降低至少90%）的患者比例，PGA为0或1 的患者比例以及患者的生活质量改善率均明显高于安慰剂组，并且这种优势一直持续至48周[15]。

CIMPACT试验评估了CZP的疗效是否优于TNF-α抑制剂ETN。CIMPACT试验中，共纳入559名中重度斑块型银屑病患者，按照3:3:1:3随机分为CZP400Q2W、200Q2W、安慰剂组并治疗至16周，ETN 50 mg每周2次（ETN50BIW）组并治疗至12周。结果显示，第12周时，400Q2W组达到PASI 75的患者比例为66.7%，高于ETN50BIW组（53.3%）（P=0.0152），而200Q2W组为61.3%，仅高于安慰剂组（5.0%）（P＜0.0001）而不高于ETN50BIW组[16]。

Blauvelt等[16]对CIMPASI-1、CIMPASI-2、CIMPACT这3项试验前16周的试验结果进行了汇总分析。分析结果显示，CZP的有效率明显高于安慰剂，且P值均＜0.0001。另外，不管患者之前是否接受过包括TNF-α拮抗剂和IL-17拮抗剂在内的生物制剂治疗，CZP的有效率均优于安慰剂组。

3.2 CZP治疗银屑病的安全性

目前研究表明，CZP在治疗银屑病和银屑病性关节炎时均显示出较好的耐受性和安全性。CZP的临床试验中暂未发现新的不良反应。Ⅱ期临床试验中，最常见的不良反应有鼻咽炎、头痛、瘙痒，较严重的不良反应有尿路感染、胃肠炎、有6例患者发生了播散性结核病，但是，相比于其他TNF-α抑制剂，CZP出现注射部位疼痛的百分比更低[14]。

3项Ⅲ期临床试验中，最常见的不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染，无结核病发生，无治疗相关的死亡事件发生[15,16]。不良反应的发生率与其他的TNF拮抗剂相当[17]。研究中其他的不良反应有皮肤真菌感染、情绪低落、背部疼痛、高血压、支气管炎、咳嗽、关节痛、银屑病[15,16]。有报道发现，CZP可引起新发性掌跖脓疱病，机制尚不明确，可能与细胞因子环境紊乱有关[18]。另有报道称，CZP可引起点滴状银屑病样皮损，机制可能与Ⅳ型超敏反应有关。银屑病皮损中可发现浆细胞样树突状细胞，它可以产生干扰素-α（IFN-α），而IFN-α在银屑病的发生发展中起关键作用，TNF抑制浆细胞样树突状细胞的成熟，但抗TNF药物对TNF的中和可增加IFN-α，从而诱发银屑病[19]。

最近的一项研究分别探究了CZP治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、银屑病、克罗恩病的长期安全性。研究显示，CZP的长期安全性良好，未发现新的安全信号，值得注意的是，其中银屑病患者出现严重不良反应的频率最低[20]。

4 结语

综上所述，CZP每隔1周400 mg皮下注射用于银屑病的治疗效果佳，并优于依那西普。另外，CZP相比于其他的TNF-α抑制剂，有其独特的优势：与TNF结合的亲和力和中和活性更高、不易产生耐药性（不管之前是否接受过生物制剂治疗，均显示出较好的长期有效性）、注射部位疼痛发生率低、可用于妊娠期和哺乳期女性、生产成本低等。CZP具有良好的临床疗效和长期安全性，可作为治疗银屑病的一种新选择。