张水旺 翁育清*

支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统常见的慢性疾患，是定义及诊断标准均不一样的疾病。然而，这两种疾病有不少相近点，例如存在慢性呼吸道症状如慢性咳嗽、气喘，以及存在慢性气道，表现为不同程度的气流受限和气道重构，临床上有时候难以区分，遂将这部分命名为哮喘-慢阻肺重叠（asthma-COPD overlap，ACO）。ACO 患者的病情容易恶化，急性加重风险比较高，明确诊断比较难，治疗效果欠佳，预后比较差。为更好诊治患者，提高疗效，针对ACO定义、发生发展、诊断标准的探索显得非常重要。

1 定 义

ACO 是介于哮喘和慢阻肺之间的特殊类型，其发病机制尚不清楚。因此，医学界尚无法对ACO 进行正式定义。目前接受度比较高的定义包括：GOLD/GINA 指南和西班牙指南的定义。2020 年GOLD 全球倡议［1］强调：尽管哮喘和慢阻肺有一些共同的临床特征，然而不再提及ACO，而是强调两者是不同的疾病。2016 年西班牙COPD指南［2］指出，“哮喘-慢阻肺重叠综合征可以定义为吸烟者（或前吸烟者）中存在几乎不可逆的气流阻塞，表现为哮喘的临床表现：支气管舒张试验阳性、气道高反应性、全身或支气管嗜酸性粒细胞数目变多”。GOLD/GINA 指南给出的是描述性定义，并不是真正意义上的定义，不能概括ACO 的本质特征。西班牙指南的定义是根据ACO 的临床特征来进行定义，比GOLD/GINA 指南的定义更加贴切。但是，显而易见，这些定义并没有抓住ACO 的本质特征。因此，想要得到真正的定义，需要进行一系列关于发病机制的研究，从而揭示ACO 的本质特征。

2 流行病学

由于ACO 定义及诊断标准尚没有统一，所以目前ACO并无准确的流行病学数据。国外有大量以COPD 患者为基础的研究，COPD 患者中有12%为ACO 患者［3］。有研究表明，年龄与ACO 发病率存在相关性，ACO 好发于老年群体，慢阻肺病患里50 至59 岁的ACO 比例为23%，而70 至79 岁则高达52%［4］。我国目前对此的相关流行病学研究，处于小样本研究阶段。李敏瑞等［5］研究发现ACO 占慢阻肺患者的23.2%，与国外研究基本一致。

3 诊断标准

由于没有发现ACO 疾病的特异标志物或特异检查方法，ACO 目前无统一的确切的诊断标准。较常用的诊断标准包括：GOLD/GINA 指南、西班牙COPD 指南、美国胸科学会的标准。

2016年GOLD/GINA指南［6］建议采取逐步诊断的方法：首先，判断是否有慢性气管病患：通过临床病史、查体、影像学资料、筛查问卷等方法综合判断。然后，即通过计算“支持哮喘”和“支持COPD”特征数目来判断，如果支持哮喘或COPD的特征达到3个或3个以上，则分别诊断哮喘或COPD，如果支持哮喘或COPD的特征数目相近，则诊断ACO。接着进行肺功能测定：肺功能测定对于评估疑似气道慢性疾病的患者尤为重要，尽量在初次或随后的就诊时进行检测，之后开始初始治疗。最后确定有无转诊的需要：对治疗后仍具有持续症状和（或）病情加重的、诊断不确定的（非典型或其他症状体征）、怀疑有慢性气管疾患但哮喘和慢阻肺症状很少的患者，需要转诊到呼吸专科进一步检查及诊断。

2016 年西班牙指南［2］的相关诊断标准：首先发现疑似患者：患者患有COPD 基础上具有某些哮喘的特征。然后对疑似患者进行口服糖皮质激素试验（泼尼松30 mg/24 h，口服2 周），测FEV1/FVC＞70%者考虑哮喘，＜70%者进行支气管扩张试验，阳性者考虑ACO，阴性者进行支气管激发试验，甲基胆碱浓度（PC20 FEV1，使FEV1 降低20%）≤4 mg/ml 者考虑ACO，＞4 mg/ml 者进行嗜酸性粒细胞炎症检测，有嗜酸性粒细胞炎症者考虑ACO，无则考虑COPD。

GOLD/GINA 指南采用边诊断边治疗的思路，将诊断与治疗有机结合起来，在诊断不明确的情况下采取逐步诊断的方法，更符合临床实际。西班牙指南的诊断，是在慢阻肺患者的基础上，进行一系列检查发现ACO；然而，此方法忽略了非慢阻肺的单纯ACO 患者，具有一定局限性。美国胸科学会的标准相对较简洁，方便临床应用；可是，其敏感性和特异性有待商榷，需要更多研究证明。总体而言，选择GOLD/GINA 指南的诊断方法可能更好。

与ACO 诊断相关的研究方面，主要有炎性标志物、胸部CT 定量、基因多态性等方面的研究。在炎性标志物方面，考虑ACO 时，FeNO 的参考临界值为23 ppb，血嗜酸性粒细胞数的参考临界值为156.2/mm3，血IgE 的参考临界值为434 U/ml，三者联合可提高ACO 的诊断准确率［7］。有研究表明，哮喘患者胸部定量CT 以肺气肿指数＞9.9%为参考标准，支持ACO 的诊断［8］。郑曙光［9］发现ADAM33 基因多态性与ACO 的发生发展有一定的相关性；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平可评估ACO 患者病情严重程度［10］。这些相关研究结果有助于ACO 诊断，但并不能确诊。

4 治 疗

目前ACO 尚无规范化的治疗方案，临床上更多的是参考哮喘和COPD 的治疗。治疗目标：不同疾病有不同的干预措施，然而总体来说，哮喘、COPD、ACO 有类似的治疗目标。ACO 治疗主要分为基础治疗、辅助治疗、中医中药和一般治疗。

基础治疗：2019GOLD/GINA 指南建议：怀疑ACO 者应采用低或中剂量ICS，常需要联合LABA 或LAMA；有哮喘症状的，避免单用LABA 或LAMA［11］。2016 西班牙哮喘指南指出ACO 通常需要ICS 联合LABA 作为基础治疗，治疗效果欠佳，则优先考虑提高ICS 剂量；若尽管使用中/高剂量ICS，患者病情仍未见好转或持续恶化，则加用LAMA（噻托溴铵）；若仍效果差，可尝试加用罗氟司特［2］。

辅助治疗：白三烯受体拮抗剂（LTRAs）：经半年治疗可显著改善ACO 气道炎症，从而缓解呼吸困难，尚无证据表明能改善肺功能。茶碱类药物：目前其对ACO 的疗效尚不明确，需要进一步临床研究。免疫增强剂：增强机体免疫力，对ACO 治疗作用不容小觑。赵宇等［12］研究指出布地奈德雾化吸入联合胸腺肽α-1 可有效减轻临床症状及改善肺功能。患者年龄偏大、体质虚弱者，特别是急性感染期，可以酌情应用。

靶向治疗：Matthes 等［13］建议若常规治疗效果差，发作频率高，可加用抗IgE（奥马珠单抗）或抗IL5 的靶向治疗。有研究显示抗IgE 药物奥马珠单抗还可改善ACO 患者生活质量［14］。大环内酯类抗生素：有研究表明此类抗生素兼具抗炎效果，可减轻中性粒细胞性炎症，经检测为中性粒细胞性气道炎症的ACO 患者可酌情应用，但其体疗效尚需更多研究证明。有研究表明，在其他药物基础上加用乙酰半胱氨酸、酮替芬，可以提高总体疗效。

中医治疗：中医在慢性疾病中的疗效，是值得肯定的，但由于缺乏大型循证医学证据，只在小范围内应用。在西医治疗基础上，联用三子养亲汤合二陈汤化裁方、射干麻黄汤、益肾宣白汤［30］、活血祛痰汤等中药汤方，可提高疗效，改善患者的生活质量。

一般治疗：严格戒烟的作用是不容忽视的；有条件者尽量进行长期家庭氧疗；积极肺康复锻炼；适当接种疫苗，例如流感疫苗和肺炎链球菌疫苗等，对于避免急性加重有一定益处。

综上所述，ACO 兼具哮喘和慢阻肺的特征，其发病率并不低，相关发病机制尚不清楚，各地区拟定的定义及诊断标准敏感性和特异性不高，其治疗方案更多的是借鉴单纯哮喘和COPD 的治疗。目前迫切需要统一的高敏感性及特异性的定义及诊断标准，以利于早期发现及合理治疗。故ACO 需要开展更多有指向性的流行病学和基础研究。最终，ACO 可能归属为COPD 的另一种表型或哮喘的特殊类型，甚至成为另一种全新的疾病也有可能。